癫痫患者奥卡西平活性代谢物群体药动学及给药软件研究

发布时间：2022-08-02 21:12

　　研究目的1.建立成人奥卡西平（oxcarbazepine,OXC）活性代谢物10-羟基卡马西平（monohydroxycarbazepine,MHD）的群体药动学（Population pharmacokinetics,PPK）模型,考察遗传因素对成人MHD药动学（Pharmacokinetics,PK）参数的影响,并依据最终模型信息设计成人给药剂量推荐表,为临床个体化给药提供参考。2.建立儿童OXC活性代谢物MHD的PPK模型,考察遗传因素对儿童MHD的PK参数的影响,并依据最终模型信息设计儿童给药剂量推荐表,为临床个体化给药提供参考。3.研制基于建立的成人和儿童PPK模型的OXC个体化给药软件。研究方法1.前瞻性收集服用OXC达稳态（至少一周以上）的149例成人癫痫患者的MHD谷浓度血浆样本作为建模组,记录患者性别、年龄、体重（BW,Body weight）、肝肾功能、合并用药等信息资料,另额外收集38例成人癫痫患者的MHD谷浓度血浆样本及相关资料作为外部验证组。2.前瞻性收集服用OXC达稳态（至少一周以上）的141例儿童癫痫患者的MHD谷浓度血浆样本作为建模组,记录患者性别、年龄... 

【文章页数】：103 页

【学位级别】：博士

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中文摘要
ABSTRACT
前言
第一章 EMIT法测定奥卡西平活性代谢物血药浓度及HPLC法验证
    1.1 引言
    1.2 材料与方法
        1.2.1 仪器与设备
        1.2.2 药品与试剂
        1.2.3 EMIT法测定MHD血药浓度
        1.2.4 HPLC法测定MHD血药浓度
        1.2.5 两种检测方法测定结果的比较
        1.2.6 临床应用
    1.3 结果
        1.3.1 EMIT法测定MHD血药浓度
        1.3.2 HPLC法测定MHD血药浓度
        1.3.3 两种检测方法测定结果比较
        1.3.4 成人MHD血药浓度分布范围
        1.3.5 儿童MHD血药浓度分布范围
    1.4 讨论
    1.5 小结
C,UGT1A9 I399C>T,ABCB13435C>T和ABCB21249G>A基因多态性">第二章 SANGER法检测UGT2B7802T>C,UGT1A9 I399C>T,ABCB13435C>T和ABCB21249G>A基因多态性
    2.1 引言
    2.2 材料与方法
        2.2.1 仪器与设备
        2.2.2 药品与试剂
        2.2.3 血样采集
        2.2.4 DNA提取
        2.2.5 PCR扩增
        2.2.6 琼脂糖凝胶电泳
        2.2.7 测序PCR及纯化
        2.2.8 电进样及电泳
        2.2.9 荧光激发及检测
        2.2.10 遗传平衡分析
    2.3 结果
C测序图谱">        2.3.1 UGT2B7802T>C测序图谱
T测序图谱">        2.3.2 ABCB13435C>T测序图谱
T测序图谱">        2.3.3 UGT1A9 I399C>T测序图谱
A测序图谱">        2.3.4 ABCC21249G>A测序图谱
        2.3.5 遗传平衡分析
    2.4 讨论
    2.5 小结
第三章 NONMEM法建立成人癫痫患者MHD群体药动学模型
    3.1 引言
    3.2 材料与方法
        3.2.1 研究对象
        3.2.2 成人MHD血药浓度测定
        3.2.3 成人基因型检测
        3.2.4 设备与软件
        3.2.5 建立成人NONMEM数据文件
        3.2.6 建立成人PPK模型
        3.2.7 成人模型评价
        3.2.8 制定成人给药剂量推荐表
    3.3 结果
        3.3.1 成人患者资料
        3.3.2 成人MHD最简模型
        3.3.3 成人MHD最终模型
        3.3.4 成人模型评价
        3.3.5 制定成人给药剂量推荐表
    3.4 讨论
    3.5 小结
第四章 NONMEM法建立儿童癫痫患者MHD群体药动学模型
    4.1 引言
    4.2 材料与方法
        4.2.1 研究对象
        4.2.2 儿童MHD血药浓度测定
        4.2.3 儿童基因型检测
        4.2.4 设备与软件
        4.2.5 建立儿童NONMEM数据文件
        4.2.6 建立儿童PPK模型
        4.2.7 儿童模型评价
        4.2.8 制定儿童给药剂量推荐表
    4.3 结果
        4.3.1 儿童患者资料
        4.3.2 儿童MHD最简模型
        4.3.3 儿童MHD最终模型
        4.3.4 儿童模型评价
        4.3.5 制定儿童给药剂量推荐表
    4.4 讨论
    4.5 小结
第五章 奥卡西平个体化给药软件的研制
    5.1 引言
    5.2 材料和方法
        5.2.1 MHD的 PPK模型
        5.2.2 运行环境及开发工具
        5.2.3 软件研发
    5.3 结果
        5.3.1 系统管理模块
        5.3.2 浓度预测模块
        5.3.3 数据查询模块
        5.3.4 NONMEM代码维护模块
    5.4 典型案例
        5.4.1 初始给药方案推荐
        5.4.2 调整剂量方案推荐
    5.5 讨论
    5.6 小结
全文结论
参考文献
附录 奥卡西平活性代谢物MHD血药浓度监测记录单
综述
    参考文献
读博期间发表论文及获得成果
致谢


【参考文献】：
期刊论文
[1]中国成年癫痫患者奥卡西平活性代谢产物的群体药动学[J]. 阙万才,程昱,丘宏强,张志强,吴朝阳,杨佳,刘茂柏.  中国医院药学杂志. 2018(15)
[2]10,11-二氢-10-羟基卡马西平在不同种属肝微粒体中经UGT酶代谢的差异性研究[J]. 黄凯,刘鑫,刘志浩,赵曼曼,宋俊科,霍记平.  药品评价. 2017(14)
[3]奥卡西平治疗儿童癫痫血药浓度监测及其临床应用研究[J]. 劳荣巨,李伟恩,胡荣亮,林炯垣,冯凤芳.  中国药业. 2016(17)
[4]奥卡西平活性代谢物血清浓度与临床疗效和安全性的关系[J]. 汪洋,张华年,陈渝军,徐华,刘茂昌,李思婵,张忠元.  医药导报. 2016(09)
[5]儿童抗癫痫药物治疗药物监测（英文）[J]. Philip N.Patsalos.  儿科药学杂志. 2016(03)
[6]新型抗癫痫药物针对儿童个体化治疗的进展[J]. 李瑞瑞,盛晓燕,赵侠,周颖,崔一民.  中国医院药学杂志. 2014(23)
[7]奥卡西平的代谢物10,11-二氢-10-羟基卡马西平在癫痫儿童中的群体药动学[J]. 刘彬,王刚,何翠瑶,吴青,袁拥华,李思,黄志.  中国医院药学杂志. 2014(07)
[8]抗癫痫药物丙戊酸和卡马西平个体化给药软件的研制[J]. 应寅清,林玮玮,焦正,王长连,钟明康.  中国药学杂志. 2014(02)
[9]217例次癫患儿血清奥卡西平代谢物浓度监测分析[J]. 林志燕,刘海涛,舒扬,王芳,田怀平,徐阿晶.  医药导报. 2013(01)
[10]中国癫痫流行病学调查研究进展[J]. 常琳,王小姗.  国际神经病学神经外科学杂志. 2012(02)



本文编号：3669259