介孔有机氧化硅纳米复合物的设计、多功能化与诊疗一体化应用研究

发布时间：2022-12-23 22:51

　　近年来,癌症的个性化治疗一直处于研究的前沿。纳米技术的飞速发展也不断推动着纳米医学的发展。与此同时,许多应用于肿瘤诊断、治疗及诊疗一体的纳米平台应运而生。介孔硅基纳米材料具有高的孔容、均匀可调的孔径、易于功能化、界面效应、大的比表面积、易于掺杂的无定型骨架组成和良好的生物相容性等优势,在药物递送、基因治疗、分子影像、组织工程等纳米生物技术领域展示出了良好的应用前景。然而,其骨架不可控的降解性以及在体内的长期滞留行为都将造成严重且不可预估的毒性,极大地限制了其成功地临床转化。因此,设计和合成具有生物安全的骨架结构及成分组成的硅基材料刻不容缓。针对以上纳米医药领域的应用需求,本论文以纳米合成化学为基础,以形态粒径可控、生物可降解的介孔有机硅制备为起点,着力于非侵入性和生物相容性的封孔分子功能化设计,围绕构建基于介孔有机氧化硅的肿瘤诊疗一体化平台及其应用展开了系统性的研究工作,主要包括以下五个部分工作:I.功能化二硫化钼纳米片包裹介孔有机氧化硅载药系统用于乳腺癌的靶向协同治疗基于溶胶-凝胶法合成粒径均一、高分散的含硫醚键的周期性介孔有机氧化硅（PMOs）,并利用其介孔装载化疗药物阿霉素（DO... 

【文章页数】：266 页

【学位级别】：博士

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摘要
ABSTRACT
第一章 绪论
    1.1 引言
    1.2 纳米医学在肿瘤诊疗中的应用
        1.2.1 纳米材料应用于肿瘤诊断
        1.2.2 纳米材料应用于药物递送
        1.2.3 纳米材料应用于光热治疗
        1.2.4 纳米材料应用于光动力治疗
        1.2.5 纳米材料应用于协同治疗
        1.2.6 纳米材料应用于诊疗一体化
    1.3 介孔有机氧化硅在肿瘤诊疗一体化中的应用
        1.3.1 基于介孔有机氧化硅的药物/基因递送系统
        1.3.2 基于介孔有机氧化硅的刺激响应性药物释放系统
        1.3.3 基于介孔有机氧化硅的协同治疗
        1.3.4 基于介孔有机氧化硅的诊疗一体化平台
    1.4 介孔有机氧化硅的生物学效应
    1.5 本论文的选题意义和研究内容
        1.5.1 选题意义
        1.5.2 主要研究内容
    1.6 本论文的创新点
    参考文献
第二章 功能化二硫化钼纳米片包裹介孔有机氧化硅载药系统用于乳腺癌的靶向协同治疗
    2.1 前言
    2.2 实验部分
        2.2.1 实验试剂及仪器表征
        2.2.2 纳米载药体系的制备
        2.2.3 测试与表征
        2.2.4 光热转换性能的测定
        2.2.5 体外药物释放实验
        2.2.6 细胞培养与体外细胞毒性实验
        2.2.7 体外细胞摄取
        2.2.8 体外化疗-光热协同治疗效果评价
        2.2.9 体内实验
        2.2.10 血生化及病理学分析
        2.2.11 统计学分析
    2.3 结果与讨论
        2.3.1 纳米复合物的合成与表征
        2.3.2 光热性能评价
        2.3.3 体外药物释放
        2.3.4 体外细胞靶向摄取
        2.3.5 细胞相容性评价
        2.3.6 体外化疗-光热协同治疗效果评价
        2.3.7 体内抗肿瘤效果评价
        2.3.8 H&E染色和血生化测试
    2.4 本章小结
    参考文献
第三章 多功能中空介孔硅纳米诊疗剂用于多模态成像介导的肿瘤靶向协同治疗
    3.1 前言
    3.2 实验部分
        3.2.1 实验试剂及仪器表征
        3.2.2 纳米诊疗一体化平台的构建
        3.2.3 测试与表征
        3.2.4 光热转换性能测定
        3.2.5 体外pH、GSH及近红外光三响应药物释放
        3.2.6 体外细胞靶向摄取
        3.2.7 体外细胞毒性及化疗-光热协同治疗效果评价
        3.2.8 细胞凋亡测试
        3.2.9 体内光声成像
        3.2.10 体内药代动力学、生物分布、代谢及活体荧光成像研究
        3.2.11 体内化疗-光热协同治疗效果评价
        3.2.12 组织学及血生化分析
        3.2.13 统计学分析
    3.3 结果与讨论
        3.3.1 纳米诊疗剂的制备及表征
        3.3.2 光热转换性能测试
        3.3.3 体外三响应药物释放
        3.3.4 体外细胞摄取
        3.3.5 体外化疗-光热协同治疗效果评价
        3.3.6 体外细胞凋亡
        3.3.7 体内药代动力学及生物分布
        3.3.8 体内光声成像
        3.3.9 体内化疗-光热协同治疗效果评价
        3.3.10 组织学及血生化分析
    3.4 本章小结
    参考文献
第四章 药物自封孔中空介孔有机硅诊疗剂用于多模态成像介导的化疗/低温光热协同治疗
    4.1 前言
    4.2 实验部分
        4.2.1 实验试剂及仪器表征
        4.2.2 纳米诊疗剂的制备
        4.2.3 测试与表征
        4.2.4 体外药物释放
        4.2.5 材料光声性能评价
        4.2.6 体外细胞摄取
        4.2.7 体外细胞毒性
        4.2.8 体外免疫印迹试验(Western blots)分析
        4.2.9 体外低温光热治疗与化疗协同治疗
        4.2.10 体内多模态成像
        4.2.11 体内药代动力学和生物分布
        4.2.12 体内抗肿瘤效果
        4.2.13 组织学及血生化分析
        4.2.14 统计学分析
    4.3 结果与讨论
        4.3.1 纳米诊疗剂的制备及表征
        4.3.2 体外降解行为研究
        4.3.3 体外药物释放
        4.3.4 光热转换性能评价
        4.3.5 体外细胞摄取
        4.3.6 体外化疗-低温光热协同治疗效果评价
        4.3.7 细胞凋亡检测
        4.3.8 体内光热转换、药代动力学及生物分布
        4.3.9 体内化疗-低温光热协同治疗效果评价
        4.3.10 体内Western blot分析
    4.4 本章小结
    参考文献
第五章 前药封孔的中空介孔有机硅诊疗剂用于超声/光声成像介导的化疗/光热协同治疗
    5.1 前言
    5.2 实验部分
        5.2.1 实验试剂及仪器表征
        5.2.2 纳米诊疗剂的制备
        5.2.3 测试与表征
        5.2.4 光热转换性能测定
        5.2.5 体外药物释放
        5.2.6 气泡释放检测
        5.2.7 材料超声/光声性能评价
        5.2.8 气泡引发的细胞摄取增强
        5.2.9 细胞相容性评价
        5.2.10 体外胞协同治疗效果评价
        5.2.11 实时荧光定量PCR(RT-qPCR)分析
        5.2.12 体内超声及光声成像
        5.2.13 生物分布与药代动力学
        5.2.14 体内抗肿瘤效果
        5.2.15 体内生物安全性评价
        5.2.16 统计学分析
    5.3 结果与讨论
        5.3.1 纳米诊疗剂的设计、制备及表征
        5.3.2 pH/GSH响应药物释放
        5.3.3 光热转换性能评价及NIR响应PFP微泡产生
        5.3.4 材料超声/光声性能评价
        5.3.5 体外气泡增强细胞摄取
        5.3.6 体外治疗效果评价
        5.3.7 体内多模态成像
        5.3.8 体内药代动力学及生物分布
        5.3.9 体内抗肿瘤效果评价
        5.3.10 体内生物安全性评价
    5.4 本章小结
    参考文献
第六章 生物矿化氧化铱封孔的生物可降解介孔纳米系统用于抗炎症及肿瘤的诊疗一体化
    6.1 前言
    6.2 实验部分
        6.2.1 实验试剂及仪器表征
        6.2.2 纳米诊疗剂的制备
        6.2.3 测试与表征
        6.2.4 光热转换性能测定
        6.2.5 体外17AAG释放
        6.2.6 氧气产生检测
        6.2.7 超氧阴离子产生检测
        6.2.8 材料超声/光声性能评价
        6.2.9 细胞相容性评价
        6.2.10 体外细胞摄取
        6.2.11 细胞内氧气及超氧阴离子产生检测
        6.2.12 纳米诊疗剂对正常细胞的保护作用
        6.2.13 细胞内促炎细胞因子(TNF-α)检测
        6.2.14 体外免疫印迹试验(Western blots)分析
        6.2.15 体外低温光热与光动力治疗评价
        6.2.16 体内CT/PA成像
        6.2.17 体内药代动力学、生物分布及代谢研究
        6.2.18 体内协同治疗效果评价
        6.2.19 体内低温PTT机制研究
        6.2.20 体内TNF-α检测
        6.2.21 统计学分析
    6.3 结果与讨论
        6.3.1 纳米诊疗剂的制备及表征
        6.3.2 体外17AAG释放
        6.3.3 光热转换性能评价
        6.3.4 催化活性及超氧阴离子产生效率考察
        6.3.5 体外CT/PA性能评价
        6.3.6 体外细胞摄取
        6.3.7 细胞内氧气及超氧阴离子生成检测
        6.3.8 抗炎症效果评价
        6.3.9 17AAG抑制Hsp90表达效率考察
        6.3.10 体外低温PTT与PDT协同治疗评价
        6.3.11 体内CT/PA成像
        6.3.12 体内药代动力学、生物分布及代谢
        6.3.13 体内低温PTT与PDT协同治疗效果评价
        6.3.14 体内低温PTT的分子机制
    6.4 本章小结
    参考文献
第七章 结论与展望
    7.1 本文的主要结论
    7.2 展望
攻读博士学位期间发表的学术论文和专利申请情况
附录: 主要缩写词
致谢


【参考文献】：
期刊论文
[1]Highly biocompatible BSA-MnO2 nanoparticles as an efficient near-infrared photothermal agent for cancer therapy[J]. Yuzhen Wang,Yujun Song,Guixian Zhu,Dechen Zhang,Xuewu Liu.  Chinese Chemical Letters. 2018(11)
[2]ICG@ZIF-8:One-step encapsulation of indocyanine green in ZIF-8 and use as a therapeutic nanoplatform[J]. Chao Yang,Jing Xu,Dandan Yang,Xiaoxiao Wang,Bin Liu,Nongyue He,Zhifei Wang.  Chinese Chemical Letters. 2018(09)
[3]生物可降解介孔硅纳米粒的研究进展[J]. 费伟东,陶姣阳,宋倩倩,赵云春,杨昊堃,诸佳珍,李范珠.  药学学报. 2018(05)
[4]Polyethylene glycol phospholipids encapsulated silicon 2,3-naphthalocyanine dihydroxide nanoparticles（SiNcOH-DSPE-PEG（NH2）NPs） for single NIR laser induced cancer combination therapy[J]. Jing-Ping Wei,Xiao-Lan Chen,Xiao-Yong Wang,Jing-Chao Li,Sai-Ge Shi,Gang Liu,Nan-Feng Zheng.  Chinese Chemical Letters. 2017(06)
[5]中国癌症流行的国际比较[J]. 高婷,李超,梁锌,郑荣寿,邱亭林.  中国肿瘤. 2016(06)
[6]Application of next-generation sequencing in clinical oncology to advance personalized treatment of cancer[J]. Yan-Fang Guan,Gai-Rui Li,Rong-Jiao Wang,Yu-Ting Yi,Ling Yang,Dan Jiang,Xiao-Ping Zhang and Yin Peng Shenzhen Clinical Molecular Diagnostic Engineering Laboratory,BGI-Shenzhen,Shenzhen,Guangdong 518083,P.R.China..  癌症. 2012(10)



本文编号：3725563