创新药物CBMIDA和H 2 S的新型分析方法建立及其在制剂含量测定和药物动力学研究中的应用

发布时间：2023-08-26 04:30

　　金属络合剂和硫化氢供体药物是新药研发中两个较为特殊的对象,在对这两类化合物进行定量分析时,其特殊理化性质常导致精密度差,准确性低,定量线性范围窄等问题;现有这两类化合物的定量分析均通过较为耗时的衍生化方法实现,且方法难以重现。本文为放射性核素铀的促排剂双酚二胺四乙酸(CBMIDA)和第三类气体信号分子硫化氢(H₂S)建立专属性强、灵敏度高、操作简便、易于重现、样品通量高、分析成本低的LC-MS/MS方法,并应用于其原料药与药物制剂的含量测定以及药代动力学研究,为新药申报提供技术和数据支持,也为同类型化合物的定量分析提供方法学参考。一、CBMIDA在体内外的LC-MS/MS分析方法建立及其在制剂含量测定和药物动力学研究中的应用在使用HPLC法对金属络合剂进行分析时,因其能够和分析系统中无处不在的金属离子发生络合而导致色谱峰畸形,分析精密度和准确度差,标准曲线线性范围窄。而目前多氨羧酸类螯合剂的测定方法几乎全部依靠测定其金属络合物来对络合剂进行定量。用于络合的金属种类、反应温度、pH、反应时间以及络合物的热力学稳定性均对络合物产率产生很大影响。待测物需要在较高温度下与...

【文章页数】：172 页

【学位级别】：博士

【文章目录】：
摘要
Abstract
缩略词表
第一章 绪论
    一、立题依据
    二、铀促排剂的研究现状
        (一)铀的危害与其促排剂的研究
        (二)金属络合剂对分析方法的挑战
    三、H₂S检测方法研究现状
        (一)H₂S的体外定量分析方法
        (二)生物样品中H₂S的检测方法
        (三)H₂S荧光探针研究进展
    四、本课题的研究思路
    参考文献
第二章 CBMIDA的体外LC-MS/MS分析方法建立及制剂含量测定
    一、引言
    二、实验部分
        (一)仪器
        (二)药品与试剂
        (三)LC-MS/MS方法
        (四)溶液配制
        (五)方法学考察
        (六)含量测定
    三、结果与讨论
        (一)LC-MS/MS条件的优化
        (二)流动相添加剂的选择
        (三)方法学考察
        (四)CBMIDA原料药和冻干粉针剂中CBMIDA含量的测定
    四、本章小结
    参考文献
第三章 CBMIDA在Beagle犬血浆中的LC-MS/MS分析方法建立及Beagle犬体内的药代和毒代动力学研究
    一、引言
    二、实验部分
        (一)仪器
        (二)药品与试剂
        (三)实验动物
        (四)Beagle犬血浆样品前处理方法
        (五)LC-MS/MS方法
        (六)样品配制
        (七)方法学验证
        (八)CBMIDA在Beagle犬体内的药代动力学研究
        (九)CBMIDA在Beagle犬体内的相伴急毒性试验毒代动力学研究
        (十)CBMIDA在Beagle犬体内的相伴长期毒性试验毒代动力学研究
        (十一)数据分析
    三、结果与讨论
        (一)样品前处理方法的优化
        (二)色谱分离条件的优化
        (三)方法学考察
        (四)CBMIDA在Beagle犬体内的药代动力学研究
        (五)CBMIDA在Beagle犬体内的相伴急毒性试验毒代动力学研究
        (六)CBMIDA在Beagle犬体内的相伴长期毒性试验毒代动力学研究
    四、本章小结
    参考文献
第四章 CBMIDA在SD大鼠血浆中的LC-MS/MS分析方法建立及SD大鼠体内的药代动力学研究
    一、引言
    二、实验部分
        (一)仪器
        (二)药品与试剂
        (三)实验动物
        (四)SD大鼠血浆样品前处理方法
        (五)LC-MS/MS方法
        (六)样品配制
        (七)法学验证
        (八)SD大鼠体内CBMIDA的药代动力学研究
    三、结果与讨论
        (一)方法学考察
        (二)CBMIDA在SD大鼠体内的药代动力学研究
    四、本章小结
    参考文献
第五章 H₂S捕获探针的合成、LC-MS/MS分析方法建立和性质研究
    一、引言
    二、仪器和试剂
        (一)仪器
        (二)试剂
    三、实验部分
        (一)探针及其与H₂S反应产物的合成
        (二)探针与H₂S反应产物的检测
        (三)探针与H₂S反应条件的优化
        (四)探针与H₂S反应时间的选择
        (五)探针对H₂S的选择性研究
        (六)探针应用于H₂S定量分析的灵敏度和线性研究
    四、结果与讨论
        (一)探针的合成与测定
        (二)探针与H₂S反应产物的检测
        (三)探针与H₂S反应条件的优化
        (四)探针对H₂S的选择性研究
        (五)探针应用于H₂S定量分析的灵敏度和线性研究
    五、本章小结
    参考文献
第六章 H₂S柱前衍生化LC-MS/MS检测方法学验证及其在硫化钠注射液含量测定中的应用
    一、引言
    二、仪器与材料
        (一)仪器
        (二) 药品与试剂
    三、方法与结果
        (一)LC-MS/MS方法
        (二)溶液配制
        (三)H₂S衍生化方法
        (四)方法学验证
        (五)Na2S?9H2O原料和注射液含量测定
    四、讨论
    五、本章小结
    参考文献
第七章 H₂S在SD大鼠血浆中的LC-MS/MS分析方法建立及SD大鼠体内药代动力学研究
    一、引言
    二、仪器与材料
        (一)仪器
        (二)药品与试剂
        (三)实验动物
    三、实验部分
        (一)样品的配制
        (二)SD大鼠血浆样品前处理方法
        (三)LC-MS/MS方法
        (四)H₂S在SD大鼠血浆中的LC-MS/MS分析方法验证
        (五)H₂S在SD大鼠体内的药代动力学研究
    四、结果与讨论
        (一)H₂S在SD大鼠血浆中的LC-MS/MS分析方法建立
        (二)H₂S在SD大鼠血浆中的LC-MS/MS分析方法验证
        (三)H₂S在SD大鼠体内的药代动力学研究
    五、本章小结
    参考文献
全文总结及创新点
附录
攻读学位期间发表论文和参加科研工作情况说明
致谢



本文编号：3843958