蛋白激酶D在糖尿病心肌病中的作用及分子机制研究

发布时间：2017-05-23 09:34

  本文关键词：蛋白激酶D在糖尿病心肌病中的作用及分子机制研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：研究背景糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy, DCM)是一种与糖尿病相关的心肌结构改变及功能异常,通常表现为进行性左室肥厚及舒张和／或收缩功能障碍,其病理特点为心肌细胞肥大、凋亡,微血管病变及间质纤维化等。1972年Rubler等首次提出糖尿病心肌病这一概念,近40余年来,国内外学者在此领域中进行了大量的基础和临床研究,证实DCM是糖尿病患者高心力衰竭发生率和高死亡率的主要原因。DCM作为糖尿病独立的并发症目前已被肯定,并逐渐被临床医生和流行病专家所重视。DCM的发病机制非常复杂,涉及到代谢紊乱、氧化应激、炎症反应、自主神经功能紊乱、胰岛素抵抗等,其具体的发生机制仍不明确。糖尿病患者体内存在诸如高血糖、氧化应激、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)激活、脂质代谢障碍等多种可诱发内质网应激(endoplasmic reticulum stress, ERS)的因素,且有报道糖尿病病人心肌细胞内的内质网肿胀,体积增大,提示糖尿病病人的心肌细胞的内质网可能出现功能紊乱,ERS介导的细胞凋亡可能在DCM的发生发展中起到重要作用。蛋白激酶D (protein kinase D, PKD)是从蛋白激酶C (protein kinase C, PKC)家族中独立出来的一类特殊的蛋白激酶家族,属于作为Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶家族成员。PKD家族包含三个亚型PKD1, PKD2, PKD3,通常所说的PKD即指的是PKDl。PKD参与多种细胞生物学反应,包括：信号转导、核膜转位、蛋白运输、细胞的增殖、肥大、迁移、分化以及调亡等。PKD在心血管系统的很多方面都发挥重要作用,例如PKD可以使肌钙蛋白Ⅰ磷酸化,同时降低肌丝Ca2+的敏感性,调节肌丝的功能；心脏持续高表达活化PKD的转基因大鼠心肌肥厚显著,且最终引起心室壁变薄,心腔扩大,心功能恶化,证实了PKD活性增加足以引起失代偿性心肌重构。糖尿病患者体内存在多种可以激活PKD的因素,包括代谢异常、氧化应激、神经内分泌因子的激活等。体外研究显示,饱和脂肪酸和高糖共培养可诱导心肌细胞PKD的活化,体内实验也证实在链脲佐菌素诱导的急性血糖升高大鼠模型中存在心肌细胞PKD的激活,且参与调控心肌细胞脂蛋白脂酶的分泌。然而,PKD是否参与糖尿病心肌病的发生发展目前尚未见报道。现已证实,血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(angiotensin Ⅱ receptor blocker, ARB)在糖尿病病人具有心肌保护作用。RENAAL和LIFE研究均显示氯沙坦可显著降低糖尿病患者新发心力衰竭的住院率。另一临床研究结果显示厄贝沙坦可显著降低2型糖尿病病人充血性心力衰竭的发生率。此外,替米沙坦可显著改善糖尿病患者的左室舒张功能。以往的研究提示ARB具有改善糖尿病心肌损害的功能,包括抑制心肌间质纤维化、减少心肌细胞凋亡、抑制Ca2+信号通路等。然而,ARB改善糖尿病心肌重构和心功能障碍的作用机制尚不明确。因此,本研究采用高脂喂养+小剂量链脲佐菌素腹腔注射的方法建立2型糖尿病大鼠模型,探讨厄贝沙坦改善糖尿病心肌病的作用及其可能机制。研究目的1.建立2型DCM大鼠模型,探讨PKD及ERS在糖尿病心肌损害中的作用；2.明确厄贝沙坦改善DCM的作用,探讨其心肌保护作用是否通过PKD及ERS信号通路介导。研究方法1.2型糖尿病大鼠动物模型的建立60只体重120-140g(约5周龄)的雄性SD大鼠,适应性喂养1周后随机分为5组：对照组(Control)、糖尿病组(DM组)、糖尿病+厄贝沙坦15mg/kg组(DM+Irb-15组)、糖尿病+厄贝沙坦30mg/kg组(DM+Irb-30组)和糖尿病+厄贝沙坦45mg/kg组(DM+Irb-45组)。Control组大鼠喂以基础饲料,其余四组大鼠喂以高糖高脂高热量饲料。4周后行腹腔葡萄糖耐量试验(IPGTT)和腹腔胰岛素耐量试验(IPITT),对于高脂喂养大鼠出现胰岛素抵抗者给予一次性腹腔注射STZ 35mg/kg。STZ注射8周后,DM+Irb-15组.DM+Irb-30组和DM+Irb-45组分别给予厄贝沙坦15 mg/kg/day,30 mg/kg/day和45 mg/kg/day灌胃。给药8周后处死大鼠,留取标本。2.血清学指标检测于实验结束前,大鼠禁食禁水12小时,收集外周静脉血,分离血清,行血清学指标检测。检测空腹血糖(FBG)、总胆固醇(TC)和甘油三酯(TG)及空腹胰岛素(FINS)水平,计算胰岛素敏感指数(ISI),ISI=1n(FBG×FINS)-1。3.血压和心率的测量大鼠处死前,利用大鼠尾动脉血压测量仪测量大鼠尾动脉收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、平均动脉压(MBP)和心率(HR),每只大鼠测量3次取平均值。4.超声心动图检测大鼠处死前,行经胸心脏彩超检查,采用二维、M超、脉冲多普勒和组织多普勒超声成像技术评价大鼠左室舒张及收缩功能。5.组织形态学分析收集各组大鼠心脏,制备石蜡切片,进行HE、Masson及天狼猩红染色,分别显示心脏的大体形态结构和心肌内胶原的含量。应用免疫组织化学染色,观察心肌组织内GRP78、Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原的分布及表达情况。6.心肌细胞凋亡的检测利用TUNEL法检测各组大鼠左室心肌组织的凋亡水平。7.Western blot检测取各组大鼠左室心肌组织,提取蛋白,利用Western blot检测心肌组织内PKD、p-PKD、GRP78、Cleaved caspase-3、Bax、Bcl-2、Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原和p-actin的蛋白表达水平。8.统计学分析应用SPSS 18.0统计软件处理数据,连续变量以均数±标准差(Mean±SD)表示,以p0.05为差异具有统计学意义。研究结果1.厄贝沙坦对2型糖尿病大鼠血压及代谢指标的影响与Contr ol组相比,DM组大鼠FBG、TG、TCNFINS水平明显升高,胰岛素敏感指数显著降低(p0.05)。DM组大鼠血压与对照组无明显差异(p0.05)。30mg/kg和45mg/kg厄贝沙坦可显著降低DM大鼠FINS水平(p0.05),改善DM大鼠的胰岛素敏感指数(p0.05),15mg/kg厄贝沙坦干预无明显影响。各剂量组厄贝沙坦对DM大鼠血糖、血压及血脂水平无明显影响(p0.05)2.厄贝沙坦改善2型糖尿病大鼠左室功能障碍与Control组相比,DM组大鼠出现左室舒张功能障碍,表现为E/A显著降低(p0.05), E/E'显著升高(p0.05)；同时伴有左室收缩功能的下降,表现为LVEF、FS显著降低(p0.05)。30mg/kg和45mg/kg厄贝沙坦干预可显著改善糖尿病大鼠左室舒张及收缩功能障碍(p0.05)3.厄贝沙坦改善2型糖尿病大鼠的左室重构DM组大鼠的心脏重量／体重比值(HW/BW)较Control组显著增加(p0.05)。DM组大鼠的心脏明显扩大,左室室壁增厚,镜下观察,心肌细胞肥大,扭曲,排列紊乱,间隙增大,断裂细胞增加。Masson及天狼猩红染色显示：与Control组比较,DM组大鼠的心肌间质胶原沉积显著增加,胶原纤维排列紊乱。免疫组织化学及western blot检测显示DM大鼠心肌组织Ⅰ型、Ⅲ型胶原表达显著增加(p0.05)。TUNEL染色显示DM组大鼠的心肌细胞凋亡率较正常大鼠明显增加(p0.05)与未治疗组相比,30mg/kg和45mg/kg厄贝沙坦显著降低DM大鼠HW/BW(p0.05)、心肌纤维化水平及心肌细胞凋亡率(p0.05),且呈现剂量依赖性。4.厄贝沙坦降低2型糖尿病大鼠内质网应激介导的心肌细胞凋亡与Control组相比,DM组大鼠心肌组织GRP78、Cleaved caspase-3的表达水平显著升高,Bax/Bcl-2的比值显著增加(p0.05)。厄贝沙坦剂量依赖性的降低DM大鼠心肌组织GRP78、Cleaved caspase-3的表达水平,降低Bax/Bcl-2比值。5.厄贝沙坦抑制2型糖尿病大鼠心肌组织PKD的活化与Control组相比,DM组大鼠心肌组织中磷酸化PKD的表达显著增加(p0.05)。厄贝沙坦剂量依赖性的降低DM大鼠心肌组织中磷酸化PKD的表达水平(p0.05)。6.糖尿病大鼠心肌纤维化及凋亡水平、左室舒张功能与PKD的活化水平显著相关相关性分析结果显示：DM大鼠心肌细胞凋亡率及心肌纤维化水平与PKD的磷酸化水平呈显著的正相关(r=0.883,p0.01; r=0.946, p0.01)。DM大鼠左室E/A比值与心肌组织PKD的磷酸化水平呈显著的负相关(r=-0.867,p0.01)。研究结论1.2型糖尿病大鼠心肌组织中磷酸化PKD表达升高,且与心肌间质纤维化、心肌细胞凋亡水平及左室舒张功能障碍相关；2.厄贝沙坦可剂量依赖性的改善2型糖尿病大鼠的左室重构及功能障碍；3.厄贝沙坦对DCM的心脏保护作用与其抑制心肌组织PKD和内质网应激的激活有关。研究背景糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy, DCM)是指排除高血压、冠心病及其他已知心脏疾病,糖尿病患者发生心肌结构改变及心室舒缩功能不全的特异性心肌病。DCM的主要病理变化包括心肌细胞凋亡、坏死、心肌间质纤维化和微血管病变。近年来,越来越多的证据表明心肌细胞凋亡在DCM的发生和发展中起着不可忽视的作用。心肌细胞凋亡在DCM进程中的作用主要可以概括为：因心肌细胞不可增殖,凋亡可减少心肌细胞数量,使心肌有效收缩单位逐步减少,导致心脏收缩功能障碍；促进心肌细胞及成纤维细胞代偿性增生,引起心室肥厚及心肌重构,最终导致心脏舒张功能不全。然而,DCM病程中心肌细胞凋亡的发生及调控机制目前尚不明确。内质网应激(endoplasmic reticulum stress, ERS)介导的细胞凋亡在DCM病程中发挥重要作用。ERS早期表现为抑制蛋白质的翻译和转运,诱导内质网相关性降解(endoplasmic reticulum associated degradation, ERAD),进而减少未折叠蛋白或错误折叠蛋白在内质网的积聚等,保持内质网的稳态及正常功能。但当应激持续存在或强度超过内质网自身处理能力时,则可启动由C/EBP同源蛋白(C/EBP homologous protein, CHOP)、c-Jun氨基末端激酶(c-Jun NH2-terminal kinase, JNK)及caspase-12途径介导的细胞凋亡。ERS的启动由内质网跨膜感受器所介导,其中需肌醇酶-1α (inositol-requiring kinase-1α, IRE1α)途径被认为与细胞死亡关系最为密切。活化的IRE1α同时具有蛋白激酶及核酸内切酶活性,可同时激活ERS相关的三条凋亡途径。蛋白激酶D(protein kinase D, PKD)是一种新发现的胞浆丝/苏氨酸蛋白激酶,属于钙离子/钙调蛋白依赖性蛋白激酶(calcium/calmodulin-dependent protein kinase, CAMK)家族成员。以往研究显示PKD参与细胞凋亡的调控过程,PKD对细胞凋亡调控作用可因细胞类型和激活途径的不同而不同,具体机制也需进一步探讨。我们的前期研究显示PKD参与DCM的发生发展过程,且PKD的活化与心肌细胞凋亡相关。多项研究表明,蛋白激酶C (protein kinase C, PKC)及其下游信号通路可通过调控ERS进而参与细胞凋亡。心肌细胞中PKD的活化依赖于PKC, PKD作为PKC的主要下游分子之一,在PKC介导的细胞生物学作用中发挥重要作用。然而,PKD是否参与ERS的调控目前尚无报道。研究目的1.探讨高糖对心肌细胞PKD的表达及活化的影响；2.探讨内质网应激IRE1α/CHOP通路在高糖诱导的心肌细胞凋亡中的作用；3.探讨PKD在高糖诱导的心肌细胞凋亡中的作用及其信号转导机制。研究方法1.细胞培养以H9c2大鼠心肌细胞系为研究对象,以5.5mmol/L的正常糖培养基作为正常对照(control),采用33mmol/L的葡萄糖作为高糖刺激(HG),体外模拟糖尿病状态,并以5.5mmol/L的葡萄糖+27.5mmol/L的甘露醇作为高渗对照(OC),观察高糖刺激对心肌细胞凋亡的影响。2.细胞干预设计、合成PKD-siRNA及IRE1α-siRNA,采用脂质体转染H9c2心肌细胞,分别观察抑制PKD及IRE1α的表达对高糖诱导的心肌细胞凋亡的影响。将心肌细胞分为以下几组进行干预：control组、HG组、HG+PKD-siRNA组、HG+1RE1α-siRNA组和HG+N.C-siRNA组。3.TUNEL染色检测细胞凋亡采用TUNEL染色,检测不同刺激条件下心肌细胞的凋亡情况,计算细胞凋亡率。4. Western blot检测收集各组细胞,提取细胞蛋白,利用Western blot检测PKD、p-PKD、GRP78、 IRE1α、CHOP、Cleaved caspase-3、Bax、Bcl-2和β-actin的蛋白表达水平。5.统计学分析应用SPSS 18.0统计软件处理数据,以均数±标准差(Mean±SD)表示,以p0.05为差异具有统计学意义。研究结果1.高糖刺激诱导H9c2心肌细胞凋亡分别采用高糖培养心肌细胞0h、12 h、24h和48 h,并以正常糖及高渗培养作为对照,观察高糖刺激对心肌细胞凋亡的影响。Western blot检测结果显示,与正常对照组相比,高糖刺激24 h和48 h,心肌细胞Cleaved caspase-3的表达明显升高(p0.05), Bax/Bcl-2比值显著增加(p0.05)；TUNEL检测结果显示,高糖刺激24 h和48 h,心肌细胞凋亡率显著增加(p0.05),高渗对照组心肌细胞凋亡率与正常对照组无显著差异(p0.05)。2.高糖刺激诱导H9c2心肌细胞PKD的活化与正常对照组相比,高糖刺激12 h、24h和48 h对心肌细胞PKD的表达无明显影响(p0.05)；高糖刺激12 h后p-PKD的表达有所增加,但与正常对照组无显著性差异(p0.05),高糖刺激24 h和48 h均能显著增加心肌细胞p-PKD的蛋白表达(p0.05)；高渗培养12 h、24 h和48 h,心肌细胞PKD及p-PKD的蛋白表达较正常对照组均无明显差异(p0.05)。3.抑制PKD能够减少高糖诱导的心肌细胞凋亡应用PKD-siRN A转染心肌细胞,并以错乱序列小干扰RNA (N.C-siRNA)作为阴性对照,检测各组心肌细胞的凋亡情况。、Western blot及TUNEL检测结果显示,与阴性对照组相比,抑制PKD可显著降低心肌细胞CHOP、Cleaved caspase-3的表达及Bax/Bcl-2比值水平(p0.05),降低心肌细胞凋亡率(p0.05)。4.内质网应激IRE1α/CHOP通路参与高糖诱导的心肌细胞凋亡4.1高糖刺激可诱导H9c2心肌细胞内质网应激的激活Western blot检测结果显示,与正常对照组相比,高糖刺激24 h后,心肌细胞GRP78、IRE1α、CHOP的表达均显著增加(p0.05)；高渗刺激24 h对心肌细胞GRP78、IRE1α、CHOP的表达均无显著影响(p0.05)。4.2抑制IRE1 α能够减少高糖诱导的心肌细胞凋亡以N.C-siRNA作为阴性对照,应用IRE 1α-siRNA转染H9c2心肌细胞,观察抑制IRE1α的表达对高糖诱导的心肌细胞凋亡的影响。Western blot及TUNEL检测结果显示,抑制IRE1 α可显著下调心肌细胞Cleaved caspase-3的表达(p0.05)及Bax/Bcl-2比值水平(p0.05),降低高糖诱导的心肌细胞凋亡率(p0.05)。5.抑制PKD可下调高糖诱导的IRE1α/CHOP通路激活为研究PKD在高糖诱导激活的内质网应激IRE1α/CHOP通路中的作用,我们进一步观察了PKD-siRNA转染H9c2心肌细胞后,高糖刺激对IRE1α/CHOP通路的影响。Western blot检测结果显示,与阴性对照组相比,抑制PKD可显著降低高糖诱导增加的心肌细胞IRE1α (p0.05)及CHOP (p0.05)蛋白表达水平。研究结论1.高糖可上调心肌细胞PKD的磷酸化水平；2.内质网应激IRE1α/CHOP通路参与介导高糖诱导的心肌细胞凋亡；3.PKD基因沉默可通过下调IRE1α/CHOP信号通路,抑制内质网应激,从而降低高糖诱导的心肌细胞凋亡。
【关键词】：糖尿病心肌病 厄贝沙坦 蛋白激酶D 内质网应激 蛋白激酶D 高糖 心肌细胞 需肌醇酶-1α C/EBP同源蛋白
【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R587.2
【目录】：

• 论文Ⅰ 蛋白激酶D在糖尿病心肌病中的作用及厄贝沙坦干预研究8-74
• 中文摘要8-13
• ABSTRACT13-22
• 符号说明22-24
• 前言24-27
• 1 材料与方法27-42
• 2 结果42-46
• 3 讨论46-56
• 4 结论56-57
• 附表57-58
• 附图58-68
• 参考文献68-74
• 论文Ⅱ 蛋白激酶D在高糖诱导的心肌细胞凋亡中的作用及机制研究74-117
• 中文摘要74-78
• ABSTRACT78-83
• 符号说明83-85
• 前言85-88
• 1 材料与方法88-94
• 2 结果94-96
• 3 讨论96-102
• 4 结论102-103
• 附图103-111
• 参考文献111-117
• 致谢117-118
• 攻读博士学位期间的学术成果118-119
• 学位论文评阅及答辩情况表119-120
• 英文论文Ⅰ120-149
• 英文论文Ⅱ149-169

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本文编号：387558