PSMA在多种肿瘤中的表达分析及靶向PSMA的抗体偶联药物用于前列腺癌治疗的研究

发布时间：2024-03-10 05:13

　　背景前列腺特异性膜抗原(Prostate-specific membrane antigen,PSMA)是一种Ⅱ型跨膜蛋白,由胞外C末端、螺旋跨膜结构和胞质N末端构成。由于PSMA的胞外区可被抗体、肽、RNA适配体和小分子识别,使得它成为靶向治疗的理想靶分子。最初发现PSMA在正常前列腺分泌上皮中特异性表达,后来发现PSMA在前列腺癌(Prostate Cancer,PCa)中的表达明显上调,并且其表达水平与疾病的严重程度密切相关,被认为是前列腺癌的理想治疗靶点。近年来有研究发现,PSMA在其他实体肿瘤中也有表达,比如胃癌、胰腺癌、乳腺癌、肺癌等,但是在这些肿瘤中,PSMA分布于肿瘤血管而不是肿瘤细胞,因此PSMA除了可以作为前列腺癌的治疗靶点,还可以作为许多肿瘤的抗血管治疗靶点。抗体药物偶联物(Antibody-drug conjugate,ADC)是一种肿瘤靶向治疗的新方法,它将抗体与细胞毒性药物偶联,兼具抗体的高度靶向性与细胞毒性药物的强效杀伤作用,可实现对靶细胞的特异性杀伤,具有广泛的应用前景。课题组前期将一株从人源性酵母展示抗体库中筛选获得的针对PSMA的单链抗体改造成全抗体...

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【学位级别】：博士

【部分图文】：

图1前列腺癌脑转移灶的代表性染色结果

空军军医大学博士学位论文-14-了PSMA在前列腺癌患者中的潜在临床应用。图1前列腺癌脑转移灶的代表性染色结果A:HE染色；B:PSA的组化染色（低表达）；C:PSMA的组化染色（高表达）（引自Frontiersinoncology2018,8:653.）3.PSMA在肾癌、膀胱....

图268Ga-PSMAPET/CT技术显示放射性示踪阳性的左侧孤立髂淋巴结（引自Frontiersinoncology2018,8:653.）

空军军医大学博士学位论文-18-图268Ga-PSMAPET/CT技术显示放射性示踪阳性的左侧孤立髂淋巴结（引自Frontiersinoncology2018,8:653.）Woythal等[50]评估了31例接受RP和术前68Ga-PSMA-11PET/CT的患者的前列腺68G....

图3放射性核素177Lu标记的PSMA配体与前列腺癌细胞上PSMA分子结合示意图

PSA[76]。另一种以PSMA抗体为基础的放射治疗剂是177Lu-J591。在一项对35名患者进行的Ⅰ期临床试验中，177Lu-J591的MTD为70mCi/m2，显示出可接受的毒性，且对已知转移部位具有良好的靶向性[77]。后续的Ⅱ期临床试验中，47例m....

图4抗体药物偶联物的示意图及各组成部分的要求（引自ClinCancerRes2011,17:6389-6397.）

空军军医大学博士学位论文-29-胞毒性药物，仍有可能对正常细胞产生杀伤。目前，抗体开发和基因工程技术已经比较成熟。通过噬菌体展示库技术和人性化小鼠模型，可以产生完全人源性抗体，并且小鼠抗体的人源化可以产生高特异性的非免疫原性抗体（图4）。多数情况下，用于抗体偶联疗法所选择的抗体，....

本文编号：3924298