可激活细胞穿膜肽选择性识别、胞内递送的分子动力学研究

发布时间：2024-03-10 12:57

　　癌症/肿瘤是威胁人类身体健康的重大疾病。肿瘤成像或治疗通过将造影剂或药物靶向转运至肿瘤组织中,实现肿瘤成像或是消除肿瘤细胞的目的。细胞穿膜肽(CPPs)具有无细胞毒性、跨膜转运效率高、可修饰等特点,在基因编辑、再生医学、肿瘤成像与治疗、细胞调控、药物输送、纳米器件输送等领域被广泛应用。基质金属蛋白酶2/9(MMP-2/9)在肿瘤组织中高表达。将CPPs与CPPs抑制肽段用可被MMP-2/9选择性识别、水解的序列连接,形成可被MMP-2/9激活的可激活细胞穿膜肽(ACPPs),实现对肿瘤组织的靶向给药。分子动力学模拟(MD)可用于获得分子的结构信息和动力学特征,以及探索分子间的相互作用机制,是研究蛋白质的构效关系、蛋白质与底物选择性识别以及瞬态动力学过程的有效手段。伞形取样通过增强对体系的采样,实现对自由能较为准确的计算。因此本文将综合运用MD和伞形取样方法来研究ACPPs的构效关系、MMP-2对底物肽选择性识别机制和CPPs跨膜转运过程。在本论文中,首先运用I-TASSER方法及MD预测ACPPs的最大概率结构,并通过圆二色谱实验进行验证。随后对比了 ACPPs及CPPs的跨膜动力学过...

【文章页数】：138 页

【学位级别】：博士

【部分图文】：

图１．１?ＡＣＰＰｓ的示意图Ｗ

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图１．４?（ａ）?ＭＭＰ－２酶原与ＭＭＰ－２组织抑制剂（ＴＩＭＰ－２）的复合结构［１８〗

第一章研究背景与文献综述??ｎＷｏＭＭＰｄ和ＭＭＰ－９含有胶原蛋白结合域，参与对胶原蛋白的结合。血红素??结合蛋白样结构域含有四叶（３螺旋桨结构，其是ＭＭＰｓ组织抑制剂（ＴＩＭＰ）的??结合位点，特别是第三叶和第四叶是ＴＩＭＰ－２的结合位点［１８］。??ａ?ｍｍｐ－２?＾?ｂ??....

图１．５?（ａ）?ＭＭＰ－２催化域与磺胺－异羟肟酸类抑制剂的结合示意图｜３６１

＞?ｙ?４?＃博士研究生毕业论文??中ＴＩＭＰ－２是ＭＭＰ－２的特异性组织抑制剂。ＴＩＭＰ－２抑制ＭＭＰ－２的分子机制与??前肽结构域抑制ＭＭＰ－２的分子机制类似，都是通过半胱氨酸Ｃｙｓ与催化锌离子??结合，竞争性地抑制底物与催化Ｚｎ２＋的结合。因此ＭＭＰ－２活性在体内以复杂的?....

图１．６?（ａ）底物－蛋白酶相互作用命名法［３９］

第一章研究背景与文献综述??的底物选择性，以设计出特异性更高的底物。研究表明ＭＭＰ－２对底物肽的剪切??位点位于Ｐ１－Ｐ１’的肽键（图１．６）?［３９］。在天然底物中，ＭＭＰ－２在Ｐ３、Ｐ２、Ｐ１、??Ｐｌ’、Ｐ２’、Ｐ’位点分别对Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｌｅｕ、Ｌｅｕ、Ｇｌｙ表....

本文编号：3924829