氧化还原蛋白DJ-1负性调控铁死亡的作用及其机制研究

发布时间：2024-03-24 10:47

　　研究目的铁死亡是一种由铁离子依赖的,以脂质活性氧簇(Lipid ROS)累积、线粒体皱缩为主要标志的全新程序性细胞死亡方式。近年来的研究表明,诱导肿瘤细胞发生铁死亡是一种全新的肿瘤治疗策略,但目前铁死亡的调控机制尚未完全阐明,更缺乏基于铁死亡的抗肿瘤药物靶点发现的研究。作为细胞内重要的氧化还原蛋白,DJ-1在肺癌、肝癌等多种恶性肿瘤中高表达,且与不良预后高度正相关,提示其与肿瘤的发生发展密切相关。虽然目前的研究已经揭示DJ-1可通过直接或间接的多种方式清除细胞内水溶性活性氧簇(ROS),保护细胞免受氧化损伤,但DJ-1能否以及如何清除脂溶性的ROS并不清楚,更缺乏DJ-1调控铁死亡的作用研究。因此,本研究以铁死亡这一新细胞死亡方式作为切入点,明确DJ-1负性调控铁死亡的作用及其对抗肿瘤药物活性的影响,深入阐明DJ-1调控铁死亡的分子机制,并在此基础上开展抗肿瘤策略研究,力求为基于铁死亡的抗肿瘤治疗药物研发提供潜在靶点。研究方法:(1)DJ-1蛋白负性调控铁死亡的作用研究:采用慢病毒沉默体系、CRISPR/Cas9敲除体系和慢病毒过表达体系,分别构建DJ-1敲低、敲除和过表达的细胞株;采...

【文章页数】：184 页

【学位级别】：博士

【部分图文】：

图1.氧化应激与细胞应答

浙江大学博士学位论文综述139向创新药物[6]。因此，利用肿瘤细胞与正常细胞在能量摄娶代谢及分子生物学特征上的差异，发现和确证特异性抗肿瘤靶标并进一步设计靶向药物，对肿瘤的精准治疗具有重大意义。体内细胞在正常代谢时可以产生活性氧（Reactiveoxygenspecies,ROS....

图2.GSH氧化还原系统

浙江大学博士学位论文综述142获取NAPDH中的还原氢并再次恢复为GSH[27]（图2）。这种相互转化的循环使细胞中的自由基得以被连续清除[19]。图2.GSH氧化还原系统蛋白质的可逆硫醇化作用可调节多种代谢过程，包括酶活性、转运活性、信号转导和基因表达（通过对氧化还原敏感的核转....

图3.GSH系统与细胞程序性死亡

浙江大学博士学位论文综述143图3.GSH系统与细胞程序性死亡3.1GSH与细胞凋亡细胞凋亡是由caspase家族蛋白触发和执行的一种最为公认的程序性细胞死亡形式。它是一种受遗传控制的、主动级联的细胞死亡过程，其特征是膜收缩、染色质浓缩和凋亡小体形成[41]。研究表明，GSH/G....

图4.靶向GSH系统的抗肿瘤治疗靶点

浙江大学博士学位论文综述146的效果（图4）。图4.靶向GSH系统的抗肿瘤治疗靶点4.1抑制GSH的生物合成降低细胞内GSH含量最直接的策略是使用丁硫氨酸亚砜胺（BSO），它是催化GSH合成第一步反应（也就是限速步骤）的关键酶——GCL的不可逆抑制剂。尽管BSO不能有效地抑制大多....

本文编号：3937327