PKM2协调糖酵解和线粒体动态变化的分子机制

发布时间：2024-05-10 21:22

　　代谢过程的重编程是肿瘤的重要特征之一,它对于肿瘤的发生发展影响重大。有氧糖酵解是肿瘤细胞代谢重编程的重要表现,指即使在氧气充足的条件下,肿瘤细胞仍然倾向于利用葡萄糖酵解代谢途径,而非氧化磷酸化的现象。由于有氧糖酵解现象的发现,肿瘤细胞中的线粒体最初被认识是功能缺失的,然而后来的研究表明线粒体在能量供应、合成代谢以及信号传导的过程中仍然发挥重要作用。肿瘤细胞有氧糖酵解和氧化磷酸化之间存在代谢转换,但控制二者转换的分子机制仍不清楚。丙酮酸激酶(PK)是糖酵解过程的限速酶之一,它在正常细胞中主要以PKM1的形式表达,而在肿瘤中主要以PKM2的形式表达。PKM1可以形成稳定的具有很高酶活性的四聚体,而肿瘤细胞中PKM2更多以低酶活性的二聚体形式存在,从而累积糖酵解上游中间产物进入合成代谢途径,促进肿瘤细胞的生长和增殖。除了调节糖酵解过程,PKM2还可以进入细胞核调控CCND1和MYC等基因的转录,从而促进肿瘤的增殖。因此,PKM2可以从糖酵解以及非糖酵解两个层面促进肿瘤细胞的发生发展。本论文研究发现PKM2通过与线粒体融合蛋白MFN2相互作用促进线粒体融合及氧化磷酸化,并抑制糖酵解。m TOR...

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【学位级别】：博士

【部分图文】：

图1.1正常细胞与肿瘤细胞中的葡萄糖代谢过程(VanderHeidenetal.,2009)

第1章前言31.3.1.3肿瘤细胞选择有氧糖酵解的原因通过有氧糖酵解分解一分子葡萄糖生成乳酸只能产生2分子ATP，而通过氧化磷酸化完全氧化分解一分子葡萄糖可以产生36分子ATP(Lehninger,2013)。那么肿瘤细胞为什么会选择这样的低效供能方式呢？图1.1正常细胞与肿瘤细....

图1.2PKM2的酶活性调控机制(Wongetal.,2015)

形式存在。酶活性分析结果显示四聚体形式的PKM2对其底物PEP具有较高的亲和力（Km，0.03mM），而二聚体形式的PKM2对PEP的亲和程度很低（Km，0.46mM）(Mazureketal.,2005)。在肿瘤细胞中PKM2主要以低酶活性的二聚体形式存在，低酶活性的PKM2可....

图1.3PKM2入核调控基因表达(YangandLu,2015)

Ｏ煊?GF信号入核的PKM2可以磷酸化组蛋白H3第11位的苏氨酸残基从而使得组蛋白去乙酰化酶HDAC3脱离与MYC和CCND1基因启动子的结合并引起组蛋白H3第9位的赖氨酸残基乙酰化，PKM2介导的组蛋白H3磷酸化对于肿瘤细胞的增殖以及成瘤能力都有重要作用(Lu,2012;Yan....

图1.4PKM2基因表达调控(YangandLu,2015)

ponseelements）结合招募p300从而增强HIFα靶基因的表达(Luoetal.,2011)。HIF1α的靶基因包括GLUT1和LDHA，GLUT1可以转运葡萄糖进入细胞，LDHA催化丙酮酸转化为乳酸，二者表达量的增高都可以增强有氧糖酵解，促进肿瘤细胞增殖。1.3.2.....

本文编号：3969035