APE1及化疗相关标志物在晚期非小细胞肺癌中的表达及其临床意义

发布时间：2017-05-26 23:13

  本文关键词：APE1及化疗相关标志物在晚期非小细胞肺癌中的表达及其临床意义，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：研究背景肺癌在全球来说,都是发病率最高的恶性肿瘤,在因癌症而死亡人群中长期位居首位。肺癌病例中按病理类型分类约有80%为非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC),超过70%的非小细胞肺癌在诊断时病情已经到了晚期(如:局部晚期转移的IIIB期和远处转移的IV期),没有手术切除的机会,该部分病人通常预后较差。当前在临床中治疗晚期NSCLC的标准一线化疗方案是含铂双药的组合方案。虽然这些组合方案显示了良好的效果,但有效率仅为30%~40%,5年生存率不到15%。所以,迫切需要探寻到潜在预测化疗疗效和预后的标志物,来制定个体化疗。药物耐药不仅是致使化疗疗效差的主要原因,也通常与非小细胞肺癌患者的预后不良相关。DNA修复基因的活性通常会影响铂类药物的治疗反应,有研究报道,DNA修复能力(DNA repair capacity,DRC)越高的患者更容易化疗药物耐药。在碱基切除修复途径中,APE1(apurinic/apyrimidinic endonuclease 1)是主要的限速酶,在DNA修复和氧化还原中发挥重要作用。一些研究表明,APE1在许多人类肿瘤中表达,并且APE1高表达往往预示不良的预后,但APE1表达与晚期NSCLC一线含铂化疗之间的关系还未见报道。ERCC1(excision repair cross complementing 1)和BRCA1(breast cancer susceptibility gene 1)是核苷酸切除修复(NER)途径的重要酶,是预测非小细胞肺癌预后的潜在标志物,然而,早先的回顾性和前瞻性研究表明,ERCC1和/或BRCA1表达在预测NSCLC铂类治疗敏感性方面结果不总是一致,有待进一步证实。不同的实验结果给我们提示,在治疗NSCLC中铂类起着不可替代的作用,因此,我们需要找到新的且对铂类药物敏感性的预测更精准的肿瘤标志物,希望通过标志物判断铂类疗效,选择化疗方案,以实现晚期NSCLC的个体化化疗。紫杉醇,不仅单独或者与顺铂或卡铂组合,被广泛应用于NSCLC的治疗。多项研究表明,TUBB3高表达预示着含紫杉醇化疗的晚期NSCLC预后不良。BRCA1被认为可预测铂类和紫杉醇的敏感性,研究认为BRCA1低表达患者对铂类敏感但是紫杉醇耐药。人们普遍认为,根据化疗敏感性选择有效的药物进行治疗,可显著改善非小细胞肺癌患者的生存和生活质量。因此,在本研究中,我们的免疫组织化学分析了组织中ape1、brca1、ercc1和tubb3蛋白表达和晚期nsclc治疗反应、无疾病进展时间以及总生存时间的关系。研究目的本研究旨在探讨ape1、brca1、ercc1和tubb3表达与晚期nsclc一线含铂双药化疗方案的化疗反应率以及预后的关系,并从细胞水平验证ape1对肺腺癌a549细胞顺铂、紫杉醇、吉西他滨药物敏感性的作用。研究内容和方法1.ape1、brca1、ercc1和tubb3表达与晚期nsclc一线含铂化疗方案预后的关系收集晚期nsclc患者的完整临床病历资料以及病理标本,免疫组织化学分析组织中ape1、brca1、ercc1和tubb3蛋白表达和晚期nsclc治疗反应、无疾病进展时间以及总生存时间的关系。2.ape1表达水平对肺腺癌a549细胞顺铂、紫杉醇、吉西他滨敏感性的影响不同剂量顺铂、紫杉醇、吉西他滨处理ape1-sirna及scramble-sirna转染的肺腺癌a549细胞,westemblot检测ape1蛋白表达,mtt法检测其存活率的改变,annexinv/pi法检测细胞凋亡。研究结果1.一线含铂化疗的晚期非小细胞肺癌患者中,ercc1阴性与阳性的患者比较,化疗反应率更高,而且中位无病生存时间及中位生存时间都更长(p0.05),ape1阴性的患者,化疗疗效显著高于ape1阳性患者(p=0.002),ape1阴性患者中位无病生存期显著高于ape1阳性患者(p=0.016),但总生存期无显著性差异(p=0.263)。ape1/ercc1均表达阴性患者的化疗疗效、中位无病生存期及中位生存期均显著优于ape1/ercc1均表达阳性患者(p0.01)。2.分层分析:136例晚期非小细胞肺癌一线铂+紫杉醇化疗的患者中,ape1、ercc1、tubb3阴性的患者化疗疗效显著高于ape1、ercc1、tubb3阳性的患者。ercc1表达阴性患者的中位无病生存期(p=0.016)及中位生存期(p=0.030)均显著优于ercc1表达阳性患者,ape1阴性患者中位无病生存期显著高于ape1阳性患者(p=0.004),但总生存期无显著性差异。多变量分析显示,ape1与ercc1是无病生存期(hr:2.07;p=0.004和hr:1.66;p=0.016)及总生存期(hr:1.99;p=0.008和hr:1.64;P=0.040)的独立预后因素。而且,APE1/ERCC1、APE1/TUBB3均表达阴性患者的化疗疗效、中位无病生存期及中位生存期均显著优于两者均阳性患者。3.APE1-siRNA阻断A549细胞APE1的基因表达后,可显著提高A549细胞对顺铂和紫杉醇的药物敏感性。结论1.APE1可作为新的化疗预测标志物,预测晚期非小细胞肺癌一线含铂方案或铂+紫杉醇方案化疗疗效,并且是独立的预后指标;2.ERCC1可预测晚期非小细胞肺癌一线含铂方案或铂+紫杉醇方案化疗疗效及预后;TUBB3可预测晚期非小细胞肺癌一线铂+紫杉醇方案化疗疗效;3.APE1/ERCC1均表达阴性的晚期非小细胞肺癌患者的化疗疗效、中位无病生存期及中位生存期均显著优于APE1/ERCC1均表达阳性患者;4.细胞实验进一步证实,敲低APE1可显著提高A549细胞对顺铂和紫杉醇的药物敏感性。
【关键词】：晚期非小细胞肺癌 APE1 ERCC1 BRCA1 TUBB3 多药耐药 个体化疗
【学位授予单位】：第三军医大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R734.2
【目录】：

• 缩略语表4-6
• 英文摘要6-10
• 中文摘要10-13
• 第一章 前言13-20
• 第二章 晚期非小细胞肺癌APE1、BRCA1、ERCC1、TUBB3表达与临床特征的关系研究20-54
• 2.1 材料与方法20-25
• 2.2 结果25-48
• 2.3 讨论48-54
• 第三章 敲低APE1增加肺腺癌细胞株A549化疗药物敏感性的初步研究54-73
• 3.1 材料与方法54-64
• 3.2 结果64-70
• 3.3 讨论70-73
• 全文结论73-74
• 参考文献74-87
• 文献综述 非小细胞肺癌个体化化疗研究进展87-102
• 参考文献94-102
• 附件 1102-104
• 攻读学位期间发表的论文104-105
• 致谢105

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  本文关键词：APE1及化疗相关标志物在晚期非小细胞肺癌中的表达及其临床意义，，由笔耕文化传播整理发布。

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