梓醇在神经病理性疼痛啮齿动物模型中的镇痛作用及机制

发布时间：2017-07-07 12:04

  本文关键词：梓醇在神经病理性疼痛啮齿动物模型中的镇痛作用及机制

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【摘要】：目的:神经病理性疼痛是世界上给人类带来社会和经济负担的一个主要的健康问题,目前主要的治疗药物有阿片类镇痛药、非甾体类抗炎药、a2肾上腺素受体激动剂抗癫痫药和抗抑郁类药等,不幸的是,这些药物的治疗效果并不能令人十分满意,同时还有各种副作用。因此,新型镇痛药的开发和研究的需求显得越来越重要。梓醇作为中药熟地黄的有效成分,具有有效的抗炎、降糖尿病和神经保护作用,但其在镇痛作用方面的研究很少。因此,本文通过观察梓醇在慢性挤压神经损伤(CCI)和腰椎5(L5)的脊神经结扎(SNL)诱导的神经性疼痛模型中的抗异常性疼痛的效果,并研究其可能的镇痛机制。方法:通过建立大鼠CCI模型及SNL模型,检测了有关对照组与不同剂量梓醇给药组的MWT值、MPE值,Iba-1(小胶质细胞活化标记物)、NF-κB活化以及IL-1β、IL-6和TNF-α等炎症因子再给药前后的水平,对相关数据进行统计学处理和比较,探讨梓醇的作用及可能的相关机制。结果:(1)在CCI模型中,组间机械回缩阈值(mechanical paw withdrawal therold,MWT)的双因素方差分析结果表明,梓醇具有显著的治疗效果(F(6.388)=216.9,P0.001),且具有显著的时间效应(F(8.388)=149.45,P0.001)。事后的Bonferroni’s分析表明,CCI显著降低了模型MWT值(与假手术对照组比较P0.001),而每天一次使用梓醇后逆转了机械痛(P0.001),MWT值升高。同时梓醇抗异常性疼痛的效果具有剂量依赖性,且实验中未发现有耐药性发生。梓醇治疗7天后,最大镇痛效应值(maximal possible effect,MPE)分别为31.94±5.64%(梓醇1mg/kg)、38.06±5.78%(梓醇5mg/kg)、61.94±5.14%(梓醇25mg/kg)和69.13±5.12%(梓醇125mg/kg),而阳性对照中加巴喷丁在50mg/kg时的MPE为61.19±6.18%。(2)在SNL模型中,梓醇具有类似的结果,组间MWT值的双因素方差分析结果表明,梓醇具有显著的治疗效果(F(6.386)=239.72,P0.001),具有显著的时间效应(F(8.386)=173.75,P0.001)。事后的Bonferroni’s分析表明,SNL也显著降低了MWT值(与假手术对照组比较P0.001),而从第4天至10天每天一次使用梓醇后也逆转了机械痛(P0.001)。同时梓醇在SNL中抗异常性疼痛的效果也具有剂量依赖性和无耐药性。梓醇治疗7天后,MPE值分别为18.12±6.45%(梓醇1mg/kg)、31.04±5.82%(梓醇5mg/kg)、64.05±5.67%(梓醇25mg/kg)和71.94±4.13%(梓醇125mg/kg),而阳性对照中加巴喷丁在50mg/kg时的MPE为47.01±6.33%。(3)假手术对照组中,脊髓小胶质细胞活化标记物Iba-1几乎无表达,CCI中则显著增加,而梓醇显著的降低了Iba-1的免疫活性。(4)CCI诱导10天后,炎性作用增加了大鼠脊髓中NF-κB的活性,同时提高了TNF-α、IL-lβ和IL-6的表达。而25mg/kg和125mg/kg剂量的梓醇减缓了TNF-α、IL-lβ和IL-6的表达,并明显抑制和降低了NF-κB的活性。结论:(1)大鼠CCI和SNL后MWT值和MPE值显著降低,而经过注射梓醇治疗后,机械痛得到逆转,MWT值和MPE值升高。(2)梓醇对神经病理性疼痛具有镇痛作用,这种作用具有时间累积效应和剂量依赖性;同时,治疗中未发现有耐受性。梓醇允许不同剂量的连续施用以达到更高的疗效水平。(3)梓醇显著的降低了活化的小胶质细胞的免疫活性,降低NF-κB的活化水平,并抑制了IL-1β、IL-6和TNF-α水平的上调,其机制可能是梓醇通过调节TNFR和Akt,并抑制或阻止了NF-κB相关信号转导途径,以抑制小胶质细胞的激活,并阻止或降低了IL-1β、IL-6和TNF-α等炎症因子的释放,从而降低了神经病理性疼痛。
【关键词】：梓醇 神经病理性疼痛 镇痛机制 坐骨神经慢性压迫损伤模型 脊神经结扎模型
【学位授予单位】：兰州大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R741;R-332
【目录】：

• 中文摘要3-5
• Abstract5-10
• 第一章 文献综述10-19
• 1.1 神经病理性疼痛10-15
• 1.1.1 神经病理性疼痛机制研究10-13
• 1.1.2 神经病理性疼痛的药物治疗13-15
• 1.2 梓醇及其神经系统作用研究15-19
• 1.2.1 梓醇的理化性质15-16
• 1.2.2 梓醇的神经系统作用16-17
• 1.2.3 梓醇保护神经系统的作用机制17-19
• 第二章 材料与方法19-28
• 2.1 材料19-22
• 2.1.1 实验动物19
• 2.1.2 主要试剂19-20
• 2.1.3 主要设备20-21
• 2.1.4 溶液配制21-22
• 2.2 实验方法22-27
• 2.2.1 分组及给药方案22-23
• 2.2.2 坐骨神经慢性压迫损伤（CCI）模型23
• 2.2.3 L5脊神经结扎（SNL）模型23-24
• 2.2.4 机械回缩阈值的测试24
• 2.2.5 免疫组化24-25
• 2.2.6 免疫印迹Western杂交25-26
• 2.2.7 酶联免疫法测定NF-κB26-27
• 2.3 统计学方法27-28
• 第三章 结果28-38
• 3.1 梓醇对神经性疼痛大鼠CCI模型的治疗效果28-30
• 3.1.1 CCI模型中MWT值变化28-29
• 3.1.2 CCI模型中MPE值的变化29-30
• 3.2 梓醇对神经性疼痛大鼠SNL模型的治疗效果30-32
• 3.2.1 SNL模型中MWT值变化30-31
• 3.2.2 SNL模型中MPE值的变化31-32
• 3.3 梓醇对CCI大鼠模型小胶质细胞活化的影响32-38
• 3.3.1 梓醇对CCI大鼠模型Iba-1 的影响32-35
• 3.3.2 梓醇对CCI大鼠模型NF-κB活化的影响35-36
• 3.3.3 梓醇对CCI大鼠模型TNF-α、IL-1β 及IL-6 的影响36-38
• 第四章 讨论38-46
• 4.1 神经病理性疼痛模型的选择38-39
• 4.2 梓醇对神经性疼痛大鼠CCI模型的治疗效果39-40
• 4.3 梓醇对神经性疼痛大鼠SNL模型的治疗效果40-41
• 4.4 梓醇与小胶质细胞活化41-46
• 4.4.1 梓醇抑制小胶质细胞活化并降低Iba-141-42
• 4.4.2 梓醇调节NF-κB对小胶质细胞活化的影响42-44
• 4.4.3 梓醇调节TNF-α、IL-lβ和IL-6 的表达44-46
• 第五章 结论46-48
• 参考文献48-54
• 附录54-56
• 在学期间的研究成果56-57
• 致谢57

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本文编号：530094