低强度脉冲聚焦超声治疗膝骨关节炎安全性、有效性随机对照临床试验及作用机制研究

发布时间：2017-08-30 02:21

  本文关键词：低强度脉冲聚焦超声治疗膝骨关节炎安全性、有效性随机对照临床试验及作用机制研究

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【摘要】：背景骨性关节炎(Osteoarthritis, OA)好发于人体承重关节,以膝骨关节炎(Knee osteoarthritis,KOA)最为多见。该病以关节软骨完整性破坏以及关节边缘软骨下骨板病变,导致关节症状和体征的一组异质性、慢性关节疾病。现阶段,骨性关节炎的治疗目的在于缓解疼痛、延缓疾病的进展、保护关节功能、改善生活质量。OA治疗包括患者健康教育、运动及生活指导、物理治疗、药物治疗及手术治疗等。然而目前传统药物及手术治疗存在副作用多、创伤大、医疗成本高等缺点。因此,目前急需一种安全、有效、便捷的治疗方法,以改善治疗现状。传统非聚焦超声应用于骨关节炎的治疗已有60余年,多采用较高的频率(兆赫级)、较高的声强(W/cm2),连续的能量输出方式作用于关节周围软组织通过温热效应发挥作用,也称为深部热疗。而OA病变核心在于关节软骨的退变,因为软骨位置较深,较高频率的非聚焦超声穿透能力差,在传播过程中能量发生衰减,很少有超声能量进入到关节间隙内,难以直接作用于关节软骨,导致治疗效果不确定。国际骨关节炎研究学会(OARSI)发布的2014版指南也将治疗超声判定为疗效“不确定”。因此,需要从超声物理特性和生物学效应方面考虑选择更适合深达关节软骨治疗KOA的超声治疗技术。本研究基于前期基础研究的结果选择声强120mW/cm2、频率0.6MHz的脉冲式聚焦超声(Focused low intensity pulsed ultrasound, FLIPUS)治疗KOA,通过随机对照试验验证FLIPUS治疗KOA临床安全性和有效性,形成可行的超声治疗方案,并为临床治疗提供科学依据。目的1.评价FLIPUS治疗KOA的临床安全性及有效性。2.通过病理学观察明确新西兰兔骨关节炎模型的发病特点与人类KOA的发病特点是否一致。借鉴人类KOA软骨损伤的MRI评价标准,建立该动物模型软骨损伤的MRI评价标准,为评价不同发病阶段的动物模型提供一种无创的方法。3.通过研究软骨基质中Ⅱ型胶原及蛋白聚糖含量的变化,阐明FLIPUS对软骨细胞基质环境的影响。4.通过研究关节腔积液量的变化以及滑液中PGE2、NO含量变化,阐明FLIPUS对软骨细胞滑液环境的影响。5.通过研究FLIPUS对软骨细胞增殖及凋亡的影响,阐明FLIPUS改善软骨基质代谢紊乱的机理。方法1.根据入选标准及排除标准选择100例KOA受试者,将受试者随机分为A组(FLIPUS+双氯芬酸钠缓释片组)、B组(假FLIPUS+双氯芬酸钠缓释片组)。A组每天接受FLIPUS治疗1次,每次2Omin,10次一个疗程；B组超声治疗不启动开始按钮,实行假超声治疗,每天治疗1次,每次2Omin,10次一个疗程。2组均口服双氯芬酸钠缓释片75mg,一日一次,10天一个疗程。评价治疗前基线情况,分别与治疗第3次、第6次及第10次观察其疗效,统计各时间点总有效率及不良事件发生率。治疗结束后4周及12周各随访一次,评价随访疗效。2.采用Hulth法建立成年雄性新西兰兔双膝骨关节炎模型。术前、术后2周、4周及8周进行MRI扫描,处死动物后取软骨标本进行大体观察。通过大体观察及多序列MRI扫描连续地的动态观察其软骨、软骨下骨损伤情况,骨赘大小的变化,阐明其病理学改变规律。3.选择发病早期的新西兰兔KOA模型为超声干预对象。30只模型兔根据超声干预时间不同分为2周组、4周组及8周组(2周组、4周组及8周组即超声分别干预2周、4周、8周),每组10只。15只正常兔作为空白对照,空白对照组也分为2周组、4周组及8周组,每组5只,随机选择治疗侧和对照侧后肢。术后4周开始对治疗侧股骨内髁予以声强120mW/cm2、频率0.6MHz的FLIPUS体外治疗,每周5天,每天1次,每次20min。对照侧予以假超声治疗。各组实验兔分别于治疗后2周、4周和8周处死,采用番红O-固绿染色及Ⅱ型胶原免疫组化分析评价软骨基质中蛋白聚糖及Ⅱ型胶原含量变化；采用病理组织学观察、免疫组织化学分析及细胞生物学手段观察FLIPUS对软骨细胞增殖-凋亡影响；通过MRI扫描定量分析关节积液变化,ELISA及硝酸还原酶法测定PGE2及NO含量变化阐明FLIPUS对滑液环境的影响。结果1.A组在治疗后第6次、第10次2个评价时间点的VVOMAC、VAS评分优于B组(p0.05)。A组在治疗后第10次的Leguesn e指数评分优于B组(p0.05)。A组在治疗结束后膝关节活动度大于B组,差异无统计学意义(p0.05),但A组在治疗后膝关节活动度改善值优于B组(p0.05)。A组在治疗结束后步行速度大于B组(P0.05)。在改善患者生活质量方面,A组在一般健康情况、生理机能、社会功能、躯体疼痛、活力及精神健康改善评分要优于B组(P0.05)。治疗第3次、第6次及第10次,A组与B组的在改善关节功能方面的总有效率分别为42.86%、97.96%、97.96%及6.25%、58.33%、77.08%；A组与B组的在缓解关节疼痛方面的总有效率分别为38.78%、91.84%、100%及14.58%、75%、81.25%。A组在各疗效评价时间点的总有效率均高于B组(p0.05)。治疗结束后4周及12周随访,A组在VAS评分及L eguesne评分方面均优于B组(P0.05)。在治疗过程中,无一例不良事件与超声治疗有关。2.Hulth法建立实验兔双膝骨关节炎模型,通过大体观察及多序列MRI扫描观察软骨、软骨下骨损伤及骨赘的动态变化规律。结果显示随着造模时间的延长,软骨及软骨下骨损伤程度逐渐加重(p=0.000),关节内侧部分软骨损伤较外侧部分严重(p=0.000),骨赘逐渐增大(p=0.000),表明该动物模型能高度模拟人类KOA软骨损伤特点。3.2周组、4周组及8周组FLIPUS侧Ⅱ型胶原及蛋白聚糖含量明显高于对照侧,但仍低于正常侧(p0.05)。随着治疗时间延长,各组FLIPUS侧和对照侧的Ⅱ型胶原及蛋白聚糖含量均进行性的减少,但FLIPUS侧的减少程度更轻,即丢失更少,提示FLIPUS延缓KOA病变程度。4.2周组中F LIPUS侧软骨细胞增殖率高于对照侧及空白侧,差异具有统计学意义(p0.05)。4周组及8周组中,FLIPUS侧软骨细胞增殖率与对照侧相比,差异无统计学意义。各组FLIPUS侧软骨细胞凋亡率均低于对照侧,但仍高于空白侧(p0.05)。5.2周组、4周组及8周组FLIPUS侧关节积液量明显少于对照侧,但仍较正常侧关节积液量多,差异具有统计学意义(p0.05)。各组FLIPUS侧关节积液中PGE2及NO含量明显少于对照侧,但仍高于正常侧PGE2及NO含量,差异具有统计学意义p0.01)。结论1.临床研究结果表明,FLIPUS治疗KOA安全、有效。2.MRI能准确反映软骨及软骨下骨损伤程度,可以通过借鉴人类KOA软骨损伤的MRI分级标准评价该动物模型软骨损伤程度,为选择不同疾病阶段的KOA动物模型提供一种无创评价的方法。3. FLIPUS通过降低关节腔积液量及积液中炎症因子(PGE2、NO)水平,早期刺激软骨细胞增殖并持续延缓软骨细胞凋亡,从而延缓软骨基质中Ⅱ型胶原及蛋白聚糖丢失,达到缓解KOA临床症状,保护关节软骨目的。
【关键词】：骨关节炎 低强度脉冲聚焦超声 软骨细胞凋亡 安全性 有效性
【学位授予单位】：重庆医科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R684.3
【目录】：

• 英汉缩略语名词对照5-7
• 中文摘要7-12
• 英文摘要12-18
• 前言18-22
• 参考文献20-22
• 第一部分 FLIPUS治疗KOA安全性和有效性的随机对照双盲临床试验22-50
• 1 材料与方法22-30
• 2 结果30-42
• 3 讨论42-46
• 4 小结46-47
• 参考文献47-50
• 第二部分 FLIPUS治疗KOA作用机制研究50-111
• 第一节 膝骨关节炎动物模型的建立及鉴定50-70
• 1 材料与方法51-55
• 2 结果55-59
• 3 讨论59-63
• 4 结论63-64
• 参考文献64-70
• 第二节 FLIPUS对软骨细胞外基质的作用研究70-83
• 1 材料与方法70-74
• 2 结果74-75
• 3 讨论75-78
• 4 小结78-79
• 参考文献79-83
• 第三节 FLIPUS对软骨细胞增殖-凋亡的作用研究83-96
• 1 材料与方法83-89
• 2 结果89-93
• 3 讨论93-95
• 4 小结95
• 参考文献95-96
• 第四节 FLIPUS对软骨细胞生存滑膜/滑液环境的作用研究96-111
• 1 材料与方法96-99
• 2 结果99-103
• 3 讨论103-107
• 4 小结107-108
• 参考文献108-111
• 全文总结111-112
• 附图112-125
• 文献综述125-138
• 参考文献132-138
• 致谢138-139
• 攻读博士期间发表的文章139

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本文编号：756734