(R)-α-硫辛酸合成方法的研究进展
发布时间：2021-09-09 10:37
(R)-α-硫辛酸可用于预防和治疗糖尿病及相关并发症,也可以作为保健品使用,用途广泛,因而其高效合成方法长期以来受到广泛关注。目前,合成（R）-α-硫辛酸的方法主要有酶和化学方法催化的不对称合成、消旋体的手性拆分以及手性底物控制的不对称合成。本文将以此为分类标准,对目前所报道的（R）-α-硫辛酸合成方法进行总结归纳和展望。
【文章来源】：应用化学. 2020,37(11)北大核心CSCD
【文章页数】：13 页
【部分图文】：
硫辛酸的结构
在上述工作的基础上,1990年,Aravamudan等[12]报道了一种对映选择性更高的酵母酶促反应路线。 该路线以酵母催化6-氯-3-羰基己酸酯10中羰基的不对称还原反应为关键反应,实现了(R)-α-硫辛酸的合成。 其路线如图3所示:首先,氯代β-酮酯10经酵母还原得到产物构型为S的手性羟基化合物11,该反应的产物收率为62%,e.e.值为90%。 得到产物11后,用硼氢化锂还原酯基获得二羟基化合物12,再用丙酮缩二甲醇保护双羟基得到6-氯代化合物13。 化合物13中的氯与丙二酸乙酯经取代反应,并在氰化钠作用下脱羧获得乙酯14。 接着在酸性条件下脱去14中的羟基保护基后,再用甲磺酰氯活化羟基,合成酯8,最后经硫代和水解合成目标化合物1a。2015年,Xu等[13]利用从C.parapsilosis.中分离得到的一种还原酶CpAR2,对酮类化合物的不对称还原进行了系统研究。 该还原酶对8-氯-6-羰基辛酸酯15中酮羰基的不对称还原具有很高的活性和手性选择性(图4),在优化条件下,底物的转化率>99%,手性羟基产物16a的分离收率达到86%,e.e.值>99%。 该路线从手性化合物16a为关键中间体出发,将手性羟基进行氯代,生成构型反转的二氯化合物17a,再经硫代以及酯基水解获得目标化合物1a。
1989年,Aravamudan等[9]以酵母催化β-酮酯类化合物的不对称还原为关键反应,实现了(R)-α-硫辛酸的不对称合成。 具体路线如图2所示:以乙酰乙酸酯2为原料,与碘代化合物3发生α-烷基化得到7-氰基-3-羰基庚酸酯4。 化合物4经面包酵母催化的不对称还原反应将β-酮羰基还原生成手性羟基酯5。 由于此前有相关工作表明[10-11],面包酵母催化β-酮酯不对称还原为手性羟基化合物时,产物的构型、产率以及e.e.值均与酮酯中酯基的R基团大小及反应物浓度有关,因此作者也利用不同酯基的反应物4a-4c对该不对称还原反应的效果进行了对比。 研究发现,当R基为乙基、叔丁基或辛基时,产物构型皆为S型;在酵母质量浓度为3 g/L,R为辛基(即反应物4c)时,不对称反应效果最佳,产物5c的产率达到77%,e.e.值达到82%。 接着,从手性羟基酯5c为关键中间体出发,经硼氢化锂还原得到1,3-二羟基化合物6。 将6中的氰基在酸性条件下用乙醇酯化获得二羟基酯7后,再将化合物7中的羟基用甲磺酰氯活化得到二磺酸酯化合物8。 最后,8与硫反应得到(R)-α-硫辛酸酯9,最后再经水解,获得目标化合物1a。在上述工作的基础上,1990年,Aravamudan等[12]报道了一种对映选择性更高的酵母酶促反应路线。 该路线以酵母催化6-氯-3-羰基己酸酯10中羰基的不对称还原反应为关键反应,实现了(R)-α-硫辛酸的合成。 其路线如图3所示:首先,氯代β-酮酯10经酵母还原得到产物构型为S的手性羟基化合物11,该反应的产物收率为62%,e.e.值为90%。 得到产物11后,用硼氢化锂还原酯基获得二羟基化合物12,再用丙酮缩二甲醇保护双羟基得到6-氯代化合物13。 化合物13中的氯与丙二酸乙酯经取代反应,并在氰化钠作用下脱羧获得乙酯14。 接着在酸性条件下脱去14中的羟基保护基后,再用甲磺酰氯活化羟基,合成酯8,最后经硫代和水解合成目标化合物1a。
【参考文献】：
期刊论文
[1]4-甲酰基苯基（2,3,4,6-O-四乙酰基）-β-D-葡萄糖苷衍生物的有效合成[J]. 周鹏,许祖俭,许招会. 应用化学. 2019(05)
[2]5-溴-6-甲氧基-2-丙酰基萘的钯催化氢化脱溴[J]. 胡艾希,袁帅,伍小云,陈平,张正学. 应用化学. 2002(06)
本文编号：3391943
【文章来源】：应用化学. 2020,37(11)北大核心CSCD
【文章页数】：13 页
【部分图文】：
硫辛酸的结构
在上述工作的基础上,1990年,Aravamudan等[12]报道了一种对映选择性更高的酵母酶促反应路线。 该路线以酵母催化6-氯-3-羰基己酸酯10中羰基的不对称还原反应为关键反应,实现了(R)-α-硫辛酸的合成。 其路线如图3所示:首先,氯代β-酮酯10经酵母还原得到产物构型为S的手性羟基化合物11,该反应的产物收率为62%,e.e.值为90%。 得到产物11后,用硼氢化锂还原酯基获得二羟基化合物12,再用丙酮缩二甲醇保护双羟基得到6-氯代化合物13。 化合物13中的氯与丙二酸乙酯经取代反应,并在氰化钠作用下脱羧获得乙酯14。 接着在酸性条件下脱去14中的羟基保护基后,再用甲磺酰氯活化羟基,合成酯8,最后经硫代和水解合成目标化合物1a。2015年,Xu等[13]利用从C.parapsilosis.中分离得到的一种还原酶CpAR2,对酮类化合物的不对称还原进行了系统研究。 该还原酶对8-氯-6-羰基辛酸酯15中酮羰基的不对称还原具有很高的活性和手性选择性(图4),在优化条件下,底物的转化率>99%,手性羟基产物16a的分离收率达到86%,e.e.值>99%。 该路线从手性化合物16a为关键中间体出发,将手性羟基进行氯代,生成构型反转的二氯化合物17a,再经硫代以及酯基水解获得目标化合物1a。
1989年,Aravamudan等[9]以酵母催化β-酮酯类化合物的不对称还原为关键反应,实现了(R)-α-硫辛酸的不对称合成。 具体路线如图2所示:以乙酰乙酸酯2为原料,与碘代化合物3发生α-烷基化得到7-氰基-3-羰基庚酸酯4。 化合物4经面包酵母催化的不对称还原反应将β-酮羰基还原生成手性羟基酯5。 由于此前有相关工作表明[10-11],面包酵母催化β-酮酯不对称还原为手性羟基化合物时,产物的构型、产率以及e.e.值均与酮酯中酯基的R基团大小及反应物浓度有关,因此作者也利用不同酯基的反应物4a-4c对该不对称还原反应的效果进行了对比。 研究发现,当R基为乙基、叔丁基或辛基时,产物构型皆为S型;在酵母质量浓度为3 g/L,R为辛基(即反应物4c)时,不对称反应效果最佳,产物5c的产率达到77%,e.e.值达到82%。 接着,从手性羟基酯5c为关键中间体出发,经硼氢化锂还原得到1,3-二羟基化合物6。 将6中的氰基在酸性条件下用乙醇酯化获得二羟基酯7后,再将化合物7中的羟基用甲磺酰氯活化得到二磺酸酯化合物8。 最后,8与硫反应得到(R)-α-硫辛酸酯9,最后再经水解,获得目标化合物1a。在上述工作的基础上,1990年,Aravamudan等[12]报道了一种对映选择性更高的酵母酶促反应路线。 该路线以酵母催化6-氯-3-羰基己酸酯10中羰基的不对称还原反应为关键反应,实现了(R)-α-硫辛酸的合成。 其路线如图3所示:首先,氯代β-酮酯10经酵母还原得到产物构型为S的手性羟基化合物11,该反应的产物收率为62%,e.e.值为90%。 得到产物11后,用硼氢化锂还原酯基获得二羟基化合物12,再用丙酮缩二甲醇保护双羟基得到6-氯代化合物13。 化合物13中的氯与丙二酸乙酯经取代反应,并在氰化钠作用下脱羧获得乙酯14。 接着在酸性条件下脱去14中的羟基保护基后,再用甲磺酰氯活化羟基,合成酯8,最后经硫代和水解合成目标化合物1a。
【参考文献】：
期刊论文
[1]4-甲酰基苯基（2,3,4,6-O-四乙酰基）-β-D-葡萄糖苷衍生物的有效合成[J]. 周鹏,许祖俭,许招会. 应用化学. 2019(05)
[2]5-溴-6-甲氧基-2-丙酰基萘的钯催化氢化脱溴[J]. 胡艾希,袁帅,伍小云,陈平,张正学. 应用化学. 2002(06)
本文编号：3391943
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