HCV病毒NS5B聚合酶抑制剂与靶标相互作用的分子模拟研究

发布时间：2017-12-29 10:26

本文关键词：HCV病毒NS5B聚合酶抑制剂与靶标相互作用的分子模拟研究　出处：《兰州大学》2011年硕士论文　论文类型：学位论文

【摘要】：自从丙型肝炎病毒(hepatitis C virus, HCV)发现至今,20多年过去了,丙型肝炎已经成为了备受全球关注的、严重的社会和公共卫生问题,但是迄今为止还没有预防HCV的疫苗上市,使得研究相关的药物及疫苗迫在眉睫。然而耐药性的出现成为了研究丙型肝炎药物道路上的拦路虎。目前,HCV NS5B聚合酶已成为抗丙型肝炎病毒药物研发中非常重要的靶标之一,已有很多的抑制剂被开发出来,大部分抑制剂虽然具有良好的广谱活性但由于耐药性的原因先后被迫放弃,因此研究小分子抑制剂与HCV NS5B聚合酶突变前后的相互作用对于设计新抑制剂及其发现有重要的意义和价值。本论文通过分子模拟的方法对HCVNS5B聚合酶突变前后与小分子抑制剂的相互作用进行研究,主要工作包括以下两个方面： 1)对NS5B聚合酶的Ⅳ号活性口袋中一个刚进入临床实验的抑制剂PF-00868554进行了研究,结果发现由于423位的突变,导致423位的空间位阻变小,结合口J袋形状发生变化,致使突变后配体小分子与蛋自相互作用变弱。本工作从分子水平对配体小分子与蛋白的相互作用进行了解释,为设计新的抑制剂提供理论依据。 2)针对NS5B聚合酶Ⅱ号活性口袋中小分子抑制剂苯并噻二嗪类化合物414和448位分别有突变的报道,本工作对小分子抑制剂NN2与NS5B聚合酶蛋白及其突变体进行研究发现,当NS5B聚合酶发生M414T突变后,由于受体氨基酸的体积变小,与小分子抑制剂NN2的相互作用减弱；当发生W448H突变后,由于受体的静电作用增强,使得小分子抑制剂NN2中的四个环不再共平面,与NS5B聚合酶结合减弱。
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【学位授予单位】：兰州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2011
【分类号】：R373.21

【参考文献】