孤雌胚胎干细胞移植治疗小鼠心肌梗死的研究

发布时间：2017-12-29 23:28

  本文关键词：孤雌胚胎干细胞移植治疗小鼠心肌梗死的研究　出处：《南开大学》2012年博士论文　论文类型：学位论文

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【摘要】：心肌梗死（MI）是冠心病中最严重的一种表现，致死率和死亡率极高，严重威胁着人类的健康。临床上对MI的疗法虽然能极大地降低死亡率，但因缺血导致的大量心肌细胞坏死不可逆转，病人的预后很不理想。干细胞研究的发展给MI的治疗带来了新的方向，干细胞移植已成为治疗MI的有效手段。大量的动物实验和临床试验表明，干细胞移植到缺血心肌后可有效减小梗死面积、抑制心室重构并显著改善心脏功能。 胚胎干细胞（ESCs）由于其发育上的全能性一直被视为干细胞治疗中理想的细胞来源，将ESCs移植到缺血心肌中虽然能再生心肌细胞并发挥对损伤心肌的修复作用，但是有生成畸胎瘤的危险。孤雌胚胎干细胞（pESCs）可为ESCs提供另外一种来源，与ESCs具有类似的分化潜能，因而也是一种良好的干细胞来源。pESCs分离自人工激活的卵子发育成的孤雌囊胚，单性来源使其具有低免疫源性，并且可绕过一些伦理争议而被接受。目前还没有关于pESCs移植用于治疗MI的相关报导，我们旨在研究pESCs直接移植到小鼠梗死心脏后的分化情况、其对缺血心肌的修复作用、对心室重构和心功能的影响以及其直接移植的安全性等问题，并探讨相关机制。 本论文应用小鼠心肌梗死模型来探究pESCs对缺血心肌的修复作用，在实验中我们设置了分离自受精卵来源的ESCs移植组为治疗的对照组。通过结扎小鼠（n=89）左前降支冠状动脉致心肌梗死，，然后分别移植2.0×10~5pESCs或ESCs，不治疗组注射等量的生理盐水，同时设不结扎LAD的假手术组（n=21）。根据不同研究目的，动物分别于7天、14天、30天和90天处死。我们发现，移植7天时，pESCs可有效增加心肌局部一些促血管生成因子的表达，并显著抑制梗死区内的白细胞浸润。较长期研究显示，移植的pESCs可迁移到梗死区内，并在缺血心肌内环境中可分化成心肌样细胞和血管样细胞，从而参与损伤心肌的修复。对于心脏功能的检测发现，pESC组的心功能得到了显著的改善，并可维持较长时期。组织学分析表面移植pESCs可有效减小梗死面积，并可抑制左室胶原沉积、室腔膨大和心肌肥大等心梗后的心室重构。血管化分析显示pESCs移植可显著增强缺血心肌内的血管密度，进而改善梗死区的血供。值得注意的是，直到30天，移植pESCs的小鼠心脏中未发现有畸胎瘤生成，而ESCs移植组则生成较高比率的畸胎瘤（6/34），但是在长期研究中（90天），pESCs治疗组出现2例心肌内畸胎瘤，说明pESCs直接移植也有一定的安全隐患。 总之，本论文首次阐明了pESCs有望作为治疗心肌梗死的良好干细胞来源，其移植可在缺血心肌内释放旁分泌因子、能够减缓炎症反应、可分化为心肌和血管样细胞、能有效促进血管新生、可显著改善心功能和心室重构情况，并且直接移植较ESCs的致瘤性低。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：南开大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2012
【分类号】：R542.22;R329.2

【共引文献】

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本文编号：1352376