娃儿藤碱类化合物W-8对Treg细胞分化调控作用的研究
本文关键词：娃儿藤碱类化合物W-8对Treg细胞分化调控作用的研究 出处：《南开大学》2012年博士论文 论文类型：学位论文
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【摘要】：娃儿藤生物碱及其衍生物属于菲骈吲哚里西啶类衍生物，，其中某些具有较强的抗肿瘤、抗炎症、抗真菌等生物学活性。但是有关娃儿藤碱类化合物在机体免疫调节方面作用的研究至今还较少报道。Treg细胞可以下调免疫系统的炎症反应并且能够抑制自身抗原所引发的免疫反应。其中转录因子Foxp3在Treg细胞发育及功能发挥过程中起到重要的调控作用。 本研究发现了一种具有全新结构的娃儿藤碱类化合物W-8。在mRNA及蛋白水平上它都可以促进Foxp3的基因表达。有趣的是我们发现W-8可以通过对AKT/mTOR信号通路的抑制作用及其对Foxp3基因启动子的去甲基化修饰来上调Foxp3的表达水平。进一步研究发现W-8对TNBS诱导的溃疡性肠炎有显著的治疗作用。此外我们研究发现在这一过程中W-8可以显著的促进外周淋巴器官内na ve T细胞向Treg细胞的分化。最后我们发现W-8在体内或者体外诱导产生的Treg细胞都具有免疫抑制功能。综上所述，娃儿藤碱类化合物W-8可以通过转录调节以及表观遗传学修饰两种方式促进Foxp3基因的表达并增强Treg细胞的分化。所以可以将化合物W-8视为一个潜在的免疫调节抑制剂。
[Abstract]:Tylophorine alkaloid and its derivatives belong to phenanthroindolizidine in quinolizidines derivatives, some of which has strong anti-tumor, anti-inflammatory, anti fungal and other biological activity. But the research on the immune response to inflammation of tylophorine derivatives regulatory role in immune has not been reported that.Treg cells can reduce the immune system and can inhibition of self antigen caused. The transcription factor Foxp3 plays an important role during Treg cell development and function.
This study found a new structure of tylophorine derivatives W-8. at mRNA and protein level it can promote the expression of Foxp3 gene. It is also interesting to note that W-8 can inhibit AKT/mTOR signaling pathway and the promoter of Foxp3 gene expression by demethylation to upregulation of Foxp3. Further studies showed that W-8 has obvious therapeutic effect on TNBS induced ulcerative colitis. In addition, we found that in the process of W-8 can promote the differentiation of Na ve T cells in the peripheral lymphoid organs to Treg cells significantly. Finally, we found that W-8 has immunosuppressive function in vivo or in vitro induced by Treg cells in conclusion, tylophorine derivatives W-8 by transcription and epigenetic modifications in two ways to promote Foxp3 gene expression and enhance the differentiation of Treg cells So the compound W-8 can be considered as a potential immunomodulatory inhibitor.
【学位授予单位】：南开大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2012
【分类号】：R392.12
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