Aire通过miR-155调控M1型巨噬细胞极化的研究

发布时间：2020-04-13 17:26

【摘要】：Aire(Autoimmune regulator)是一种转录因子,Aire基因的突变将导致1型糖尿病、类风湿性关节炎等自身免疫病的发生,但Aire基因突变所伴随的念珠菌感染原因至今仍不清楚。巨噬细胞作为一类重要的免疫细胞,具有显著异质性,依据其所处微环境的不同可以向不同表型极化,包括M1型和M2型。其中M1型巨噬细胞在抵抗多种病原体,包括念珠菌在内的真菌中发挥着重要作用。课题组前期结果表明:Aire可以促进小鼠单核巨噬细胞系RAW264.7向M1型巨噬细胞极化,但其是否同样影响正常巨噬细胞向M1型巨噬细胞极化尚不清楚。有研究报道mi R-155在巨噬细胞向M1型极化的过程中发挥关键作用,同时研究还发现Aire能够调控胸腺上皮细胞中mi R-155的表达,但其在外周(如巨噬细胞)是否有作用并不清楚。因此我们设想表达于外周的Aire是否可通过调控巨噬细胞中mi R-155的表达,进而促进巨噬细胞向M1型极化,从而为Aire基因的突变所伴随的念珠菌易感性提供可能的解释。为此,我们分别以Aire-/-鼠腹腔巨噬细胞和Aire过表达的腹腔巨噬细胞为研究对象,进行了如下研究:一、Aire对M1型巨噬细胞极化影响的研究:首先我们观察了Aire对巨噬细胞极化类型的影响,结果显示,Aire促进小鼠腹腔巨噬细胞中M1型巨噬细胞相关分子(IL-1α、IL-6和i NOS)及表面分子(MHC-II和CD16/32)表达,抑制M2型巨噬细胞相关分子(Arg-1)及表面分子(Dectin-1和CD206)表达,说明Aire促进巨噬细胞向M1型极化,抑制其向M2型极化。二、Aire通过mi R-155对M1型巨噬细胞极化影响的研究:进一步我们研究了Aire是如何影响巨噬细胞向M1型极化的,结果显示,Aire可以上调腹腔巨噬细胞中mi R-155的表达水平。并且在上述两种细胞模型基础上干预mi R-155(过表达或抑制)后,能够逆转Aire对M1型巨噬细胞的极化作用,表明Aire可能通过调控mi R-155的表达进而促进M1的极化。此外,我们检测了mi R-155调控M1极化过程的下游分子SOCS1的表达,结果显示,Aire-/-鼠明显高于WT组;转染Aire组SOCS1的表达低于GFP组,提示Aire可通过调控mi R-155表达影响M1型巨噬细胞的极化,并且其可能的分子机制之一是通过影响SOCS1发挥的作用。综上,本研究证实了Aire可以促进巨噬细胞向M1型极化,并通过mi R-155影响M1型巨噬细胞的极化进而初步探讨其可能的机制,为全面了解胸腺外Aire表达的功能,以及为Aire基因的突变所伴随的念珠菌易感性提供了可能的解释。
【图文】：

Aire的结构

CD4+Th1 细胞反应外，M1 细胞分泌的补体级联因子和表达和 II 类分子，，增强对病原体或肿瘤的适应性免疫应答[17]。IL-13、糖皮质激素和抗原-抗体免疫复合物（immune comll 样受体配体刺激可诱导巨噬细胞极化成 M2 功能表型。这种 NO 产生减少，促炎细胞因子的分泌减少或不存在，同时促进重塑和修复[17]。极化为 M2 的巨噬细胞也显示出消除细胞外）的能力增强，并参与适应性免疫应答向 CD4+Th2 细胞方向的极化也与抑制抗肿瘤活性有关。M2 型巨噬细胞分泌的抗炎拮抗剂（IL-1ra），IL-10 和转化生长因子-β（TGF-β），抑制细胞因子的产生。对于不同的刺激物激活，M2 巨噬细胞可亚型：M2a（由 IL-4/13 刺激产生），M2b（在 Toll 样受体的复合物刺激诱导）和 M2c（暴露于巨噬细胞对抗炎症刺激物如 或 TGF-β 中的作用）[18]。
【学位授予单位】：吉林大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R392

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本文编号：2626237