青春期应激对DISC1 L100P点突变小鼠社交行为的影响及机制研究

发布时间：2020-06-18 19:50

【摘要】：DISC1(Disrupted-in-Schizophrenia-1),即精神分裂症断裂基因1,是精神分裂症、双相情感障碍和抑郁症等神经精神疾病共同的易感基因。这类疾病的病因目前尚不清楚,通常被认为是由遗传易感因素(基因突变)和环境危险因素(如流感、创伤以及压力等)相互作用的结果。青春期是多个脑区(包括前额叶皮层、海马和杏仁核等)神经环路发育成熟和可塑性变化的敏感时期。研究证明,青春期的不良经历会影响大脑的成熟,并增加成年后发生与压力相关的精神疾病的风险。特别是青春期的社会应激压力会导致神经精神障碍,包括抑郁、焦虑、精神分裂和成瘾等。在之前的研究中,我们发现DISC1 L100P点突变小鼠存在物体识别记忆障碍,但是它们的社交能力和社交记忆均相对正常。因此,本次实验以DISC1 L100P点突变小鼠为模型,研究青春期应激与DISC1 L100P点突变之间的相互作用是否会影响成年后小鼠的社交记忆并探讨其可能的机制。主要的研究结果有:1.社会交往和社会新奇偏好实验结果显示青春期社交隔离(5周至8周)会特异性损害成年DISC1 L100P小鼠的社交记忆,而对WT小鼠的社交记忆无影响。WT组、WT-iso组和L100P组的小鼠均没有产生社交记忆障碍,但L100P-iso组的小鼠无法识别熟悉和陌生的切卵巢小鼠,呈现出社交记忆障碍。2.高架十字迷宫和强迫游泳实验结果显示青春期社交隔离对成年DISC1 L100P小鼠的焦虑和抑郁状态无影响。WT组、WT-iso组、L100P组和L100P-iso组小鼠在开放臂上的停留时间和在水中不动的时间没有明显差异。3.免疫荧光实验显示青春期社交隔离会加重成年DISC1 L100P小鼠海马齿状回颗粒下区神经发生障碍,但对WT小鼠并无影响。即青春期社交压力和DISC1 L100P点突变对损害成年神经发生和神经元的分化是具有协同作用的,但对神经元的成熟并无影响。4.全细胞膜片钳结果显示,青春期社交隔离会对DISC1 L100P小鼠海马神经环路的突触传递产生持久的影响。青春期社交隔离和L100P点突变的相互作用可能导致或加重了DG区颗粒细胞和海马CA1区锥体神经元抑制性突触传递的异常,以及DG区颗粒细胞兴奋性突触活动的异常,并引起了AMPA电流的减少和/或NMDA电流的增加。以上几点可能是导致L100P-iso小鼠产生社交记忆障碍的原因。5.海马脑片场电位(fEPSCs)记录结果显示,青春期社交隔离抑制了DISC1L100P小鼠海马神经环路的突触可塑性调节。青春期社交隔离所造成LTP受损可能是由突触后机制引起的,而L100P点突变则可能涉及突触前和突触后两方面机制的影响。综上所述,我们的结果提示,DISC1 L100P与青春期社交应激压力之间存在特定的相互作用,而这种作用可以特异地损害成年海马的突触功能和社交记忆的形成。
【学位授予单位】：青岛大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R338
【图文】：

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图1 DISC1 L100P小鼠基因型鉴定结果图Fig.1 Mice Genotype identification420bp，WT=~420bp，Marker为100bp~1000bp大小的标准化DNA条带。社交隔离的 DISC1 L100P 小鼠表现出社交记忆障碍录小鼠对社交对象的嗅闻时间的长短，可以评价小鼠的社交意新旧社交对象的嗅闻时间的不同，可以反映小鼠的社交记忆能映出小鼠的社交意愿，即实验小鼠是否愿意和其他小鼠进行交映的是小鼠的社会识别记忆能力，即是否能记住曾经见过的小前期研究结果表明[21]，L100P 小鼠对物体认知存在障碍，但社。但越来越多的实验研究显示，精神分裂症发病是一种多因素中遗传因素与环境因素的共同作用，是造成精神分裂症发病的重出青春期社交隔离 3 周会导致成年的 DISC1-DN-Tg-PrP 转基因陷，其他行为正常[7]。因此我们想考察一下青春期应激是否会造

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然后四周后（超过 12 周）进行行为学实验（图 2A），考察小鼠的社交能力、焦虑和抑郁状态。我们发现青春期 3 周隔离并不影响野生成年的 WT 小鼠和L100P 小鼠的社会交往，L100P 组、WT-iso 组和 L100P-iso 组与 WT 组相比，与切卵巢小鼠的互动时间并没有明显差别（图 2B，one-way ANOVA，F(3,31)=0.876，P>0.05）但社会新奇偏好实验中，与其他 3 组（WT-iso、L100P、WT）小鼠的行为表现相比，L100P-iso 组小鼠对新旧社交对象（去卵巢鼠）的嗅闻时间无明显差别，表明这一组的小鼠出现了社交记忆障碍（图 2C，two-way ANOVA，F(1,56)=49.61，P<0.001，Bonferroni post-tests，stranger versus familiar，t=0.09，P>0.05）。而其他三组小鼠则在陌生小鼠上花费了更多的互动时间（图 2C，Bonferroni post-tests，t=6.07 for WT，P<0.001；t=4.2 for WT-iso，P<0.001；t=3.91 for L100P，P<0.01）。且发现四组小鼠对社交对象（去卵巢鼠）的总探寻时间无明显差别，这表明 L100P-iso 组小鼠的社会记忆障碍并不是由隔离可能引起的社交力损伤所致。在我们之前的研究中[21]，L100P 组小鼠和 WT 组小鼠在社交能力和社会记忆测试方面的表现是相似的。因此，我们的结果提示青春期社交隔离只有在与 DISC1 L100P 点突变基因共同作用的情况下才会影响成年后的社会记忆。

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