Tshz2对滤泡辅助性T细胞分化及功能的影响

发布时间：2020-09-16 18:21

　　 T细胞向B细胞提供帮助对于机体的高效免疫应答十分重要,其中,滤泡辅助性T细胞(TFH)起到了关键的作用。自TfH细胞被发现以来,针对TFH细胞的研究虽日渐丰富和完善,但是关于其分化调节机制的研究还不是很透彻。因此,透彻的研究TFH细胞分化的具体机理机制,详尽的找出调节TFH细胞分化的其他关键转录因子,对于改进现有的疫苗水平以及研发出更高效、更加具有针对性的疫苗,都是十分重要的。Tshz2是一个具有锌指结构的转录因子,在骨骼形成及癌症产生过程中发挥着重要的调控功能。应用生物信息学的方法对RNA-seq及RT-PCR的结果进行分析,发现Tshz2在TFH细胞中是选择性高表达的。运用回体筛选系统,本文发现Tshz2不仅在TFH细胞的分化过程中起到正向的调节作用,而且影响了 TFH细胞对B细胞的辅助功能。体外的蛋白质互作实验证明,Tshz2可能是通过与Bc16相互作用,调节了 Bc16的功能,进而影响了 TFH细胞的分化。为了更好的探究Tshz2在TFH细胞分化过程中发挥的作用,本实验利用原核表达的方式纯化了 C末端Tshz2重组蛋白,并制备了兔源抗Tshz2多克隆抗体。用LCMV病毒对Tshz2全身性敲除小鼠感染后进行分析,发现敲除Tshz2之后,TFH细胞、GCB细胞和浆细胞的分化并没有受到很大的影响。Tshz2 KO小鼠并未表现出预期的表型,可能的原因在于同一个家族的Tshz1或Tshz3具有和Tshz2相似的功能,并在Tshz2缺失的情况下对其功能进行了补偿,因而使Tshz2 KO小鼠的TFH细胞并未出现分化上的缺陷。
【学位单位】：厦门大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R392
【部分图文】：

ＴＦＨ细胞表面的ＣＤ４０Ｌ是最常见的Ｂ细胞的促有丝分裂信号，进而调逡逑控Ｂ细胞的增殖［２｜］。逡逑ＡＩＤ对于Ｂ细胞的类别转换重组是必不可少的，但是其重链保守区域的基逡逑因重组特定靶标取决于被来自ＣＤ４＋Ｔ细胞表达的不同细胞因子。人类的ＩｇＭ到逡逑ＩｇＧ的类别转换重组可以被ＩＬ－２１调节，而ＩｇＥ的类别转换重组则是被较高的ＩＬ－４逡逑比ＩＬ－２１的比例所调控的［２２］。而ＣＤ４０Ｌ、ＩＬ－４和ＩＬ－１２以不同比例的组合对于Ｂ逡逑细胞的增殖、体细胞高频突变以及Ｂ细胞分化的作用也是不同的。逡逑在ＴＫＨ细胞表面表达的ＳＬＡＭ相关蛋白（ＳＡＰ）与ＳＬＡＭ家族表面受体的逡逑胞内段结合，参与了细胞与细胞之间的黏附过程。如果敲除ＳＡＰ基因，那么ＧＣ逡逑的形成以及记忆Ｂ细胞作用的发挥都会受到严重的影响。逡逑化学吸引是另一种Ｔ细胞与Ｂ细胞相互作用的方式。趋化因子配体１３逡逑（ＣＸＣＬ１３）是ＣＸＣＲ５的配体。人的ＧＣ－Ｔｍ大量表达ＣＸＣＬ１３，可以募集Ｂ逡逑细胞与ＧＣ－Ｔｍ共定位，从而将Ｂ细胞聚集于ＧＣ中。逡逑

图３邋Ｔｆｈ细胞的转录调节Ｗ逡逑１．２．４．２离体极化培养模拟重建Ｔｆ丨丨细胞分化的难度，预示未知调控机制的存在逡逑在体外情况下，纯化的ＣＤ４＋Ｔ细胞在含有ＩＬ－１２及ＴＣＲ信号的条件下进行逡逑培养，开始逐渐表达Ｔ－ｂｅｔ和ＩＦＮ－ｙ，而且不需要任何其他外界条件的刺激便可逡逑以分化为Ｔｈｌ细胞。相似的，纯化的ＣＤ４＋Ｔ细胞在其他一种或者两种合适的细逡逑胞因子的刺激下也可以分化为Ｔｈ２、Ｔｈｌ７及Ｔｒｅｇ细胞［５］。唯独ＴＦＨ细胞，目前逡逑还没有成功建立出有效的体外诱导分化的条件［５］。逡逑纯化的ＣＤ４＋Ｔ细胞在ＩＬ－６或者ＩＬ－２１的刺激下，会产生ＩＬ－２１［６８］。也有研逡逑究者发现纯化的ＣＤ４＋邋Ｔ细胞在ＡＰＣ和ＩＬ－２１存在的情况下，会表达ＣＸＣＲ５及逡逑Ｂｃｌ６的ｍＲＮＡ；将其转移至宿主小鼠体内，也可以增强Ｂ细胞的功能［１６］。但是，逡逑该实验并未曾被其他单位或个人重复出来，因此，要想在体外诱导出Ｔｍ细胞，逡逑Ｔ。逡逑

族逡逑的分化及发育需要一群特殊的转录因子的特化表达及参蛋白（ＴＳＨＺ）家族便是其中之一［＠。ＴＳＨＺ家族的结构，其以３个保守的非典型的锌指结构域为特征＾＾并且指结构域可以结合ＤＮＡ［７１］。针对果蝇的研究发现，在形和Ｈｏｘ蛋白存在复杂而紧密的调控关系［７２］。然而，在小的３个成员在胚胎发育过程中的几种组织和器官中均有育过程中的生物学功能研究的并不是很透彻［７３］。逡逑因家族至少包括三个成员（Ｔｓｈｚｌ－３）。ＴＳＨＺ家族成员有ＯＸ结构域，因而T以与转录调节子相互作用，调节下游

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本文编号：2820203