真核基因剪接作用的调控机理及其在人类疾病中作用的研究进展

发布时间：2020-10-27 11:16

　　 真核生物的RNA剪接作用是基因表达和功能调控的一个重要层面,在细胞分化、物种演化及疾病的发生发展过程中发挥不可忽视的作用。随着近年来利用冷冻电镜技术对剪接体结构细节的解析以及二代测序技术对RNA及其前体的高通量分析,人们对RNA的剪接过程和调控机理的研究得到了极大的拓展和提升,对于剪接作用相关生物表型及其多样性和重要性的认识和理解更为深入。本综述将介绍剪接体的聚集和组装、剪接作用在人类细胞功能(主要包括基因转录的动力学、染色质的结构重塑等)中的表现和调控,以及选择性剪接及其产物与人类疾病的联系;同时还探讨了剪接调控机制的研究对临床诊断和精准治疗的提示和指导意义,以及为创新药物研发带来的新思路。
【部分图文】：

剪接体核心组分的蛋白水平影响其对前体mR-NA的剪接作用。剪接体对剪接位点的选择不仅与参与剪接位点识别的因子有关，也与参与剪接体催化的因子有关。在局部基因位置，剪接体在剪接位点的力量不同，可能导致选择性剪接位点剪接的效率或者动力呈现差异[6]。反式作用因子和顺式调控基序(splicing regulatory elements,SRE)调控外显子的识别和选择。外显子和内含子上都存在一些特异性序列，起增强或减弱外显子剪接的作用[7]。这些序列分别称为外显子剪接增强子(exon splicing enhancer,ESE)、外显子剪接沉默子(exon splicing silencer,ESS)、内含子剪接增强子(intron splicing enhancer,ISE)和内含子剪接沉默子(intron splicing silencer,ISS)[8]。剪接调控蛋白(splicing regulatory factor,SRF)结合这些SRE促进或阻碍相邻剪接位点上的剪接体活性影响剪接作用。SpliceAid2数据库目前收录了71个反式作用剪接调控蛋白和2339个SRE[9]。

决定剪接结果的最终促进因素是剪接因子向靶RNA的聚集。然而，何时、何种促进因子聚集不仅取决于RNA序列的组合，剪接因子及SRF表达的组织或发育特异性模式，或转录后的修饰，还深受染色质结构及组蛋白修饰的影响。转录调节因子、组蛋白修饰因子对剪接的联合作用可能成倍地增加调控的精确度及复杂性，一方面，它们可以重塑及打开染色质结构，方便延伸因子聚集，进而驱动RNAPII延伸动力。另一方面，核小体沿外显子的定位以及组蛋白修饰特异性亚基的聚集，可以诱导RNAPII的暂停，RNAPII可通过蛋白-蛋白相互作用促进剪接体的形成，并且调节SRF的聚集，进而使剪接因子特异性聚集而完成。这些结果表明在转录及剪接调节的完整模型中，涉及转录调控、染色质结构重塑、特异性剪接体的聚集和组装[20]。三、剪接变异体与人类疾病

Hanahan和Weinberg描述了10点癌症的特征[25]:逃逸生长抑制、逃逸免疫清除、持续不间断地复制、引发肿瘤性炎症、主动的入侵和转移、诱导血管生成、突变累积和基因组失稳、抵抗细胞死亡、细胞能量失控、增殖信号的维持。异常的选择性剪接可以通过肿瘤生物学的多种途径影响正常细胞功能，造成异常细胞的生长(图3)。(二)剪接体的核心组成成分在疾病中的异常
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6 刘亚伟;戴兵;梅长林;;AnnexinⅡ及其与人类疾病研究进展[J];上海医学;2007年06期

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本文编号：2858448