细胞焦亡的机制和功能

发布时间：2020-11-01 11:08

　　 细胞焦亡(pyroptosis)是一种高度促炎性的细胞程序性死亡,最早是在受细菌感染或者细菌毒素处理后的巨噬细胞中观察到的,很长一段时间被误认为是一种巨噬细胞特异的、依赖于能够切割白介素1β的促炎性蛋白酶caspase-1的细胞死亡.后续的研究发现,胞浆内模式识别受体识别病原体来源的模式分子或者机体本身来源的危险信号分子形成炎症小体(inflammasomes),招募和激活caspase-1导致细胞焦亡;鼠的caspase-11和人的caspase-4/5直接作为模式识别受体识别细菌脂多糖类脂A组装的炎症小体也导致细胞焦亡,这一发现颠覆了传统炎症小体的概念.与caspase-1不同, caspase-11/4/5不能切割白介素且引起的细胞焦亡在非单核细胞中也普遍存在.最新的研究发现, caspase-1以及caspase-11/4/5都能切割共同的底物gasdermin D(GSDMD)导致裂解性细胞死亡.GSDMD属于一类具有膜打孔活性的gasdermin家族蛋白成员,细胞焦亡也被重新定义为gasdermin介导的程序性坏死样细胞死亡,开创了细胞焦亡研究的新领域.本文回顾了细胞焦亡研究的历史以及细胞焦亡概念的进化过程,总结了caspase-1和caspase-11/4/5上游目前已知的天然免疫通路,讨论了关于细胞焦亡的研究进展尤其是GSDMD以及其他gasdermin家族细胞焦亡执行蛋白的功能和作用机制,以及细胞焦亡和相关蛋白在对抗感染以及人的自身炎症性疾病过程中的作用.
【部分图文】：

除了GSDMD和GSDME之外,目前关于其他gasdermin家族成员的生理功能还知之甚少,只有一些来自人和小鼠的遗传突变提供了一些信息.GSDMA在胃中表达,但是在大多数胃癌细胞中被沉默[351].在小鼠中,Gsdma3的突变导致表皮增生、过度角化以及毛发脱落[352～354],但是Gsdma3缺失的小鼠毛发发育正常[355,356],这说明小鼠脱毛的症状是由于Gsdma3的功能获得型突变(gain-of-function)导致的.分析Gsdma3的突变发现,其中两个突变导致翻译提前终止而缺失了C端结构域,另外有7个突变位于两个结构域相互作用的结构区域[337,339].与突变蛋白导致组成型的细胞焦亡一致,Gsdma3突变小鼠的皮肤有严重的炎症反应,皮肤毛囊干细胞逐渐丢失[357,358].大规模单核苷酸多态性分析表明,人的GSDMB基因和儿童期发生的哮喘关系密切[359～362],另外有研究报道,GSDMB和GADMC在癌细胞的增殖中有作用[363,364].GSDME(DFNA5)和DFNB59的突变造成非综合性的耳聋[3 6 5].所有GSDME的突变都造成8号外显子的跳读产生一个截短体蛋白[366].GSDME导致的耳聋是进行性的,5～15岁之间是高频发生的年纪.与GSDME突变蛋白造成细胞焦亡这一获得功能突变一致的是,Gsdme敲除小鼠没有耳聋的症状,但是Gsdme缺失小鼠的耳蜗外毛细胞数目不正常[367].Gsdme受p53的转录调节,暗示其功能可能和压力下细胞反应有关[368],Gsdme还被认为是一个抑癌基因,在许多正常组织中高表达,但其启动子区域的表观遗传修饰导致它在大多数癌细胞中不表达[350,369,370].DFNB59是唯一一个缺失C端结构域的gasdermin家族蛋白,该蛋白是否具有膜打孔和执行细胞焦亡的功能目前还不明晰.与G S D M E不同,DFNB59导致耳聋的突变是常染色体隐性遗传,造成的耳聋既有进行式的,也有非进行式的,听觉神经病变和耳蜗外毛细胞缺失都有可能是其导致耳聋的原因[371～374].DFNB59突变基因敲入小鼠显示出不正常的听觉脑干反应,表明神经元伴随听觉通路功能障碍,并且DFNA5基因敲除也不能恢复受损的听力,说明两者通过不同的机制导致耳聋[375].DFNB59功能还和过氧化物酶体有关,它能调节氧化应激诱导的过氧化物酶体增殖.DFNB59缺失小鼠的过氧化物酶体功能异常,小鼠的耳蜗外毛细胞和听力神经元因为氧化应激和抗氧化防御系统受损而变得对声音高度敏感[376].综上,关于这些gasdermin家族蛋白的功能还有待进一步研究.Gasdermin家族成员的表达有不同的组织特异性[377],推测其上游可能不局限于炎症小体和炎症性caspase的激活.最近有几篇研究报道caspase-8可以切割并激活GSDMD引起细胞死亡[378～380],嗜中性粒细胞分泌的蛋白酶也可以激活GSDMD[381,382],所以不同的gasdermin家族蛋白在不同组织中的活化方式、激活水平以及作为细胞死亡执行者的生理学功能将是一个热点问题.细胞焦亡的典型特征是细胞膜的起泡、膨胀直至细胞破裂,这是在体外培养环境中观察到的一个现象,在体内的真实情况如何,是一个非常有趣并且重要的问题.不同gasdermin介导的细胞焦亡引起的炎症水平的高低和个体的健康以及疾病的发生、发展密切相关.随着这方面研究的深入,gasdermin家族蛋白作为抗炎症治疗的新靶点越来越受到广泛的关注.
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