自噬调节细胞凋亡的机制研究

发布时间：2020-11-06 00:52

　　 凋亡是细胞发生的一种程序性死亡过程,细胞自噬通过吞噬细胞质中不必要的蛋白或受损的细胞器将其分解成氨基酸等小分子物质供细胞循环使用。细胞自噬和凋亡相互调节细胞的多种生理和病理过程,两者之间的相互关系错综复杂。一般来说,与细胞凋亡相关的半胱氨酸蛋白酶(Caspase)的激活可以阻断自噬过程,反之自噬的激活又可以阻断细胞的凋亡过程,因此阐明两者之间的分子机制会推进癌症和其他疾病的治疗。通过研究我们发现自噬通过靶向降解NOXA调控细胞凋亡。抑制自噬延长NOXA蛋白的半衰期,从而增加了 NOXA的蛋白水平;NOXA蛋白的累积诱导细胞凋亡,因此可以有效地抑制肿瘤细胞生长,在p53野生型细胞中尤为明显。在NOXA自噬性降解机制研究方面,我们发现外源表达的NOXA与内源性p62发生相互作用,p62绑定NOXA作为自噬底物发生降解,并且NOXA的C端三个赖氨酸残基对其自噬性降解尤为重要。综上所述,我们的研究表明NOXA在细胞自噬和凋亡之间起到了桥梁的作用,同时也表明自噬抑制剂可能是癌症治疗的有效靶点,尤其是对p53野生型癌细胞。
【学位单位】：浙江大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R363
【部分图文】：

??图２自噬与细胞凋亡的内在联系??自噬在调控细胞凋亡的信号通路中发挥重要作用。如图２所示自噬调节细胞??凋亡的途径包括以下几种：（１）线粒体发生自噬。自噬特异性降解破损的线粒体??来维持线粒体的稳态。内源性细胞凋亡以依赖于线粒体的方式发挥作用；（２）细??胞形态相似性。自噬本身导致细胞死亡或发生细胞自噬性死亡［２１］。细胞自噬性死??亡是ＰＣＤ的一种形式，它伴随着自噬体的形成和自噬相关蛋白的参与［２２］。通过??ＪＮＫ／Ｂｅｃｌｉｎｌ途径激活细胞自噬性死亡在肝癌的治疗中进行研究。研究飞蛾的形态??变化揭示了一种新型的ＰＣＤ形式，蜕变结束时飞蛾的细胞死亡是自噬性细胞死亡??的典型例子［２３，２４］。自噬是一种细胞保护机制，细胞自噬性死亡不是死亡，而是由病??因所导致。自噬反应和细胞死亡在组织学和生物化学方面的研究尚未得到证实；??（３?）?Ｂｅｃｌｉｎｌ和Ｂｃｌ－２蛋白家族之间的互作。Ｂｃｌ－２蛋白抵消了促凋亡蛋白的活性??３６??

是至关重要的，但在某些情况下却由于它们的矛盾角色而复杂化。??４细胞凋亡调节自噬??研究表明，调节细胞凋亡的几种蛋白质被鉴定为自噬诱导物。如图３所示第??一个促凋亡蛋白被鉴定为自噬诱导物的是仅含ＢＨ３结构域的蛋白ＢＡＤ，?ＢＡＤ破??坏了?Ｂｃｌ－２和Ｂｅｃｌｉｎｌ之间的相互作用诱导自噬［３Ｇ］。其他几个促凋亡蛋白包括ＢＡＫ，??ＢＮ１Ｐ３和ＮＩＸ在内的蛋白质通过破坏Ｂｃｌ－２和Ｂｅｃｌｉｎｌ之间相互作用而被鉴定为自??噬的调节剂［３Ｑ－３气在细胞凋亡方面，ＢＡＸ促进半胱天冬氨酸酶介导的Ｂｅｃｌｉｎｌ的?．??Ｄ１４９位置的切割抑制自噬。随后，Ｂｅｃｌｉｎｌ的Ｃ－和Ｎ－末端构象的改变导致其不能??与ＶＰＳ３４正常相互作用，而这对诱导自嗔是必需的。细胞半胱氨酸蛋白酶对切割??Ｂｅｃｌｉｎｌ至关重要，因为没有切割的Ｂｅｃｌｉｎｌ的表达可以恢复自噬。和上述机制不??同，ＮＯＸＡ通过与ＭＣＬ－１结合释放Ｂｅｃｌｉｎｌ诱导自噬。致癌因子Ｈ－ＲａｓＶ１２通过??促进仅含ＢＨ３结构域的蛋白ＮＯＸＡ和Ｂｅｃｌｉｎｌ的表达促进自唾。在细胞核中
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本文编号：2872434