PI3Kγ/AKT通过Foxo3a-p53/MDM2负反馈弧调控Kupffer细胞内毒素耐受的机制研究

发布时间：2021-03-01 17:34

　　研究背景:Kupffer细胞（Kupffer cells,KCs）内毒素耐受现象与全身炎症反应综合症等临床感染性疾病的发生密切相关。抑制巨噬细胞中核转录因子κB（nuclear transcriptional factor kappa B,NF-κB）的活性是诱导机体内毒素耐受最有效的方式之一。据报道,磷脂酰肌醇3-激酶γ（phosphoinositide 3-kinaseγ,PI3Kγ）在受到脂多糖（lipopolysaccharide,LPS）刺激后,一方面能使Toll样受体4（toll-like receptor,TLR4）的亚细胞区室化,限制TLR4炎症信号传导,抑制促炎因子如肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factorα,TNF-α）的分泌以及增强抗炎因子如白介素10（interleukin,IL-10）等的分泌,以抑制机体炎症反应。另一方面,PI3Kγ/AKT被激活后可直接磷酸化叉头蛋白O3a（fork head protein O3a,Foxo3a）,并通过p53-鼠双微体蛋白2（murine double mimute,MDM2）泛素化水解foxo3a,从... 

【文章来源】：重庆医科大学重庆市

【文章页数】：104 页

【学位级别】：博士

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中文摘要
英文摘要
前言
第一部分 Foxo3a在KCs内毒素耐受模型中的作用
    1 材料与方法
        1.1 材料
        1.2 方法
    2 结果
        2.1 KCs存活率及纯度检测结果
        2.2 质粒体外转染KCs的效果
        2.3 NF-κB活性在KCs内毒素耐受模型中的变化
        2.4 Foxo3a在KCs内毒素耐受模型中的表达变化
        2.5 改变Foxo3a的蛋白表达对KCs内毒素耐受的影响
    3 讨论
    4 小结
第二部分 PI3Kγ/AKT通过Foxo3a调节KCs内毒素耐受的机制
    1 材料与方法
        1.1 材料
        1.2 方法
    2 结果
        2.1 PI3Kγ激动剂和抑制剂对KCs中Foxo3a表达的影响
        2.2 PI3Kγ激动剂和抑制剂对KCs内毒素耐受的作用
        2.3 PI3Kγ通过Foxo3a影响KCs的内毒素耐受
        2.4 PI3Kγ激动剂和抑制剂对小鼠内毒素耐受模型生理和病理指标的影响
        2.5 PI3Kγ对小鼠内毒素耐受模型中KCs的NF-κB介导的炎症通路的影响
    3 讨论
    4 小结
第三部分 Foxo3a-p53/MDM2负反馈弧诱导KCs内毒素耐受的机制
    1 材料与方法
        1.1 材料
        1.2 方法
    2 结果
        2.1 p53/MDM2和Foxo3a在KCs中相互作用关系
        2.2 p53/MDM2通路在体外KCs内毒素耐受的作用
        2.3 PI3Kγ/AKT通过p53/MDM2-Foxo3a途径对体外KCs内毒素耐受的影响
        2.4 PI3Kγ/AKT通过p53/MDM2-Foxo3a途径对内毒素耐受小鼠模型生理和病理指标的影响
        2.5 PI3Kγ/AKT通过p53/MDM2-Foxo3a途径对小鼠内毒素耐受模型中KCs的NF-κB介导的炎症通路的影响
    3 讨论
    4 小结
全文结论
参考文献
文献综述
    参考文献
致谢
在读期间发表论文
在读期间参与课题



本文编号：3057801