p38对MKP-1表达的调控及其在固有免疫中的作用

发布时间：2018-06-16 23:55

  本文选题：固有免疫 + Toll样受体　； 参考：《中国科学院研究生院（上海生命科学研究院）》2007年博士论文

【摘要】： 丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通过控制致病微生物感染后炎症因子的合成与分泌,在初级免疫中起着重要的作用。MAPK的灭活主要由双位点特异性磷酸酶家族来完成,其中MKP-1是这个磷酸酶家族的最典型的分子。已有的研究证明,MKP-1被诱导表达后,可以缓解由细菌脂多糖(LPS)或肽聚糖(PGN)所引起的炎症反应。但是对于MKP-1的诱导表达是如何被精确调控的机制,则尚未被详细研究。在本研究中,我们的结果显示了,用p38的特异性抑制剂SB 203580或者利用siRNA干扰技术抑制p38的功能,可以显著的抑制小鼠巨噬细胞在LPS或PGN刺激下的MKP-1蛋白表达,同时伴随有p38和JNK维持磷酸化状态时间的延长。当用siRNA敲除了p38的下游分子MK2,发现同样可以抑制MKP-1的蛋白表达。当抑制p38的功能后,虽然MKP-1的蛋白表达被显著的抑制,但其mRNA水平并未发生明显的变化,因此p38对MKP-1的调控主要集中在调控转录后水平。我们进一步的研究发现当用SB 203580抑制p38的功能,可以显著的抑制低剂量LPS耐受所引起的MKP-1的持续表达,从而使得巨噬细胞再次面临高剂量LPS刺激时MAPK可以被正常激活。这个结果表明了p38-MK2通路对MKP-1诱导表达的调控在初级免疫系统中起着重要的作用。
[Abstract]:Mitogen-activated protein kinase (MAPK) plays an important role in primary immunity by controlling the synthesis and secretion of inflammatory factors after infection of pathogenic microorganisms. The inactivation of MAPK is mainly accomplished by the family of two-locus specific phosphatase. MKP-1 is the most typical molecule of this phosphatase family. It has been shown that the expression of MKP-1 can alleviate the inflammatory response induced by lipopolysaccharide (LPS) or peptidoglycan (PGNN). However, the mechanism of precisely regulating the expression of MKP-1 has not been studied in detail. In this study, our results showed that inhibition of p38 function by p38 specific inhibitor SB 203580 or siRNA interference could significantly inhibit the expression of MKP-1 protein in mouse macrophages stimulated by LPS or PGN. At the same time, it was accompanied by the prolongation of the phosphorylation state of p38 and JNK. When the downstream molecule MK2 of p38 was knocked out by siRNA, it was found that MKP-1 protein expression could also be inhibited. After inhibiting the function of p38, although the protein expression of MKP-1 was significantly inhibited, the mRNA level of MKP-1 did not change significantly, so the regulation of p38 on MKP-1 mainly focused on the regulation of post-transcriptional level. Our further study shows that when SB 203580 inhibits the function of p38, it can significantly inhibit the sustained expression of MKP-1 induced by low dose LPS tolerance, so that macrophages can be activated normally when they are again exposed to high dose LPS stimulation. These results suggest that p38-MK2 pathway plays an important role in the primary immune system.
【学位授予单位】：中国科学院研究生院（上海生命科学研究院）
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2007
【分类号】：R392

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本文编号：2028605