胃肠胰神经内分泌肿瘤病理诊断共识与争议
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胃肠胰神经内分泌肿瘤病理诊断共识与争议
作者：盛伟琪 来源：中国实用外科杂志 2014-10-13 访问次数：
胃肠胰神经内分泌肿瘤病理诊断共识与争议
复旦大学附属肿瘤医院病理科 盛伟琪
第4版《世界卫生组织（WHO）消化系统肿瘤分类》于2010年出版[1]，其中最重要的内容是对胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NENs）的分类进行了更新，它综合了欧洲和北美神经内分泌肿瘤（NEN）分类的优点，为GEP-NENs的研究和交流建立了统一的平台。它首次明确指出所有GEP-NENs均具有恶性潜能[1]，提高了人们对该种肿瘤的重视程度，也影响了如SEERS等的肿瘤流行病学统计数据。在过去较长一段时间内，国内对GEP-NENs的重视不够，命名和分类不统一、比较混乱，诊断和治疗也缺乏规范。为了顺应WHO分类的变化，提高中国GEP-NENs的诊断率和准确性，经国内多名病理学家组成的《中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学诊断共识专家组》讨论，2011年4月《中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学诊断共识》（以下简称《中国共识》）发表[2]，成为首个统一我国GEP-NENs病理诊断名称、分类和分级，规范GEP-NENs病理诊断的指导性意见。2013年10月发表了《中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学共识（2013年）》（简称《中国共识2013》）[3]，它根据近年来在GEP-NENs方面的临床研究结果和实际工作中遇到的具体问题，对《中国共识》内容进行了更新，提出了新的建议和意见。本文就GEP-NENs的病理诊断共识及仍存在的争议介绍如下。
1.《中国共识》的主要内容
1.1 历史和命名的变迁 Oberndorfer在1907年首先将一种形态较为单一、侵袭性低下的上皮样肿瘤命名为类癌（carcinoid），并认为这是一种类似于癌的良性肿瘤[4]。1914年Gosset和Masson证实类癌是NEN的本质[4]。随后多年的陆续研究发现这种肿瘤可以复发转移，1929年Oberndorfer修正原有观点，承认其为恶性，但“类癌”在病理和临床诊断时仍被使用[4]。生物化学和特殊染色的发展，使人们逐步认识具有内分泌功能的胃肠道亲银细胞、嗜银细胞和肺透明细胞，并发现它们都具有摄取胺前体和脱羟基（APUD）的功能，因此把这些细胞统称为APUD细胞，形成的肿瘤称为APUD瘤[5]。但无论是“类癌”或“APUD瘤”都不能反应NEN分泌激素的特点，，也不能正确提示肿瘤的生物学行为。《中国共识》将所有起源于神经内分泌细胞的肿瘤统称为“神经内分泌肿瘤 ”（neuroendocrine neoplasm，NENs）；根据分化程度，分为高分化和低分化两种，前者称为“神经内分泌瘤”（neuroendocrine tumor，NET），后者称为“神经内分泌癌”（neuroendocrine carcinoma，NEC）。《中国共识》建议在GEP-NENs常规病理诊断时不再使用“类癌”这一名称[2]。
1.2 分类和分级 《中国共识》沿用2010年第4版《WHO消化系统肿瘤分类》将病理分级和临床分期分开，形成较为容易掌握的分类和分级系统，详见表1。分级根据肿瘤细胞的增殖活性，增殖活性的级别采用核分裂像和（或）Ki67指数两项指标，具体标准详见表2。当核分裂像和Ki67指数不一致时，采用级别高的结果[1-2]。 无论采用哪项指标，都应当在病理报告中记录具体数值。核分裂像计数时应注意根据显微镜物镜视野直径换算并计数分裂像活跃的区域。Ki67指数计数时应当挑选表达最强的区域至少计数500个肿瘤细胞。
1.3 免疫组织化学检测指标 免疫组织化学染色不仅用于GEP-NENs诊断、鉴别诊断和分级，也可用于辨别肿瘤细胞分泌的特定的多肽激素和生物活性胺。检测的指标根据需要，分为必须检测项目和可选检测项目。突触素（Syn）、嗜铬粒素A（CgA）和Ki67三项是必须检测项目，前二者用于确定肿瘤细胞具有神经内分泌细胞分化，Ki67用于明确分级。Syn和CgA在不同分化、不同部位的NEN表达的特点有所不同，如发生在直肠和阑尾的NEN以及十二指肠的生长抑素瘤一般不表达CgA，肺小细胞癌常弱表达或不表达[6]，部分非NEN瘤细胞（如胰腺实性假乳头状肿瘤）也可以显示Syn阳性[7]。因此，联合检测将有助于确定肿瘤是否具有神经内分泌细胞性质。其他神经内分泌标记物如CD56、PGP9.5、神经元特异性烯醇化酶（NSE）等，因标记物本身或检测用抗体的特异性不高，作为可选检测项目辅助诊断。胃泌素、生长抑素、5-羟色胺、胰高糖素、血管活性肠肽等多肽激素和生物活性胺也作为可选检测项目用于在细胞水平证实引起临床症状的激素或生物活性胺的种类、为转移性NEN提供原发灶线索和与特殊类型细胞或肿瘤进行鉴别诊断（如节细胞副神经节瘤）。生长抑素受体（SSTR）存在于大多数NENs瘤细胞表面，尤其SSTR2，虽然目前没有依据表明SSTR表达与生长抑素类似物治疗效果相关，但SSTR的表达与NEN分化程度相关[8]，也适用于诊断和鉴别诊断。
1.4 胃肠胰NEN的病理诊断规范 由于《中国共识》沿用的2010年第4版《WHO消化系统肿瘤分类》GEP-NENs分类将病理分级和临床分期分开，而不同部位的临床分期存在差异。因此，GEP-NENs的病理诊断报告中必须包含临床分期所需要的各种必要信息，《中国共识》要求GEP-NENs病理诊断报告应该包含至少11条内容[1]，标本类型、肿瘤部位、肿瘤大小和数量、肿瘤分类、肿瘤分级[核分裂像（个/10HPF），Ki67指数（%）]、浸润深度、脉管和神经侵犯情况、淋巴结转移情况、远处转移情况、切缘情况、神经内分泌标记物检测结果（Syn，CgA）以及其他相关情况。
2.存在的争议
2.1 关于GEP-NENs的分类和分级 2010年第4版《WHO消化系统肿瘤分类》定义NET是高分化肿瘤，为低度或中度恶性，而G3属于高度恶性肿瘤，因此建议不宜采用NETG3分类[1]。但2012年法国PRONET研究分析了778例GEP-NENs，结果显示，除外小细胞癌后，G3肿瘤中有20%病例组织形态学分化良好，但Ki67指数为25%～60%，不能按照2010年WHO消化系统肿瘤分类标准归类[9]。Adsay[10]比较了Ki67指数为25%～30%的G3肿瘤和Ki67指数＞50%的小细胞和大细胞NEC的预后，发现两者有明显差异。Yachida等[11]运用免疫组织化学和分子病理检测方法比较了胰腺小细胞NEC、大细胞NEC和高分化NET之间的临床病理特点和基因表达差异，结果提示NET和NEC可能是两种具有不同分子机制的不同肿瘤，因此在治疗上可能需要区别对待。目前，对于组织形态学分化良好，但分级达到G3（但Ki67指数一般不超过60%）的这部分无法归类的GEP-NENs病人应当采用何种治疗方法尚无定论[9]。
2.2 GEP-NENs分级的临界值 除了核分裂像计数外，Ki67指数是GEP-NENs分级的重要参考指标，2010年第4版《WHO消化系统肿瘤分类》和《中国共识》将Ki67阳性指数2%和20%作为G1、G2和G3分级的临界值。但近年的临床研究结果对此提出了不同意见，尤其在胰腺NENs分级方面。Scarpa等[12]分析了274例胰腺NENs预后和Ki67指数的相关性，发现只有将5%和20%分别作为G1和G2、G2和G3的临界值，肿瘤分级才能成为NENs预后相关的独立因素。Panzuto等[13]在对202例晚期胰腺NENs进行预后分析时同样发现，如果以2%作为G1和G2的临界值，则在预测疾病进展上分级差异无统计学意义（P=0.074），若以5%作为临界值，则分级对预测疾病进展具有统计学意义（P=0.006）。这些研究提示，至少在胰腺，Ki67指数作为NENs分级临界值的设定有待进一步、大样本的深入研究。
3.《中国共识 2013》的更新和针对争议的建议
3.1 对于命名 再次强调，尽管WHO肺神经内分泌肿瘤的诊断仍然使用“类癌”和“不典型类癌”命名，但在诊断GEP-NENs时不建议使用上述名称，以规范肿瘤命名。对于混合性腺神经内分泌癌（MANEC）的诊断应遵循标准，即同一肿瘤内同时具有腺管形成的经典型腺癌和神经内分泌癌，每种成分至少各占肿瘤的30%，应当分别进行组织学分级。少数情况下，可以是鳞状细胞癌和神经内分泌癌的混合[1-2]。如果肿瘤仅表现为在经典型腺癌中存在散在的免疫组织化学染色显示神经内分泌标记阳性的瘤细胞，不应诊断为MANEC，也不建议使用“腺癌伴神经内分泌分化”的诊断名称[3]，以免给临床医生带来概念上的混淆和治疗上的疑惑。至于部分经典型腺癌细胞表达神经内分泌标记物阳性的临床意义，尚待进一步研究。
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胃肠胰神经内分泌肿瘤病理诊断共识与争议
引用本文：
盛伟琪.胃肠胰神经内分泌肿瘤病理诊断共识与争议[J].中国实用外科杂志,2014,34(06):493-496.
本文关键词：胃肠胰神经内分泌肿瘤病理诊断共识与争议，由笔耕文化传播整理发布。
本文编号：205222
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