Toll样受体在自身耐受中的作用及机制研究

发布时间：2018-06-30 03:03

本文选题：Toll样受体 + 自身耐受　；参考：《中国科学技术大学》2007年博士论文

【摘要】： Toll样受体是目前研究最清楚的一类模式识别受体，它能识别多种病源微生物相关的分子模式，，并在机体抗感染免疫中发挥重要作用。但是，越来越多的证据表明，Toll样受体与机体的自身耐受及一些自身免疫性疾病的发生发展也有密切的关系。一方面，不适当的Toll信号能破坏机体自身耐受并启动或者加速一些自身免疫性疾病进程，比如自身免疫性糖尿病、炎症性肠病、多发性硬化症、系统性红斑狼疮等。另一方面，Toll信号在某些情况下也能促进机体自身耐受，从而阻止或者延迟自身免疫性疾病进程。但是TLR信号促进或破坏自身耐受的机制目前尚不清楚。本研究旨在进一步探讨Toll样受体在机体自身耐受中的作用，尤其是深入探讨TLR信号影响自身耐受的机制。本研究获得的主要结果可以分成以下三部分： 1．TLR3信号诱导的小肠粘膜损伤模型的建立及损伤机制初步探讨：Toll样受体影响肠粘膜稳态的机制尚不清楚。本部分研究旨在以肠粘膜为平台，建立一种TLR信号过度活化诱导的自身免疫性损伤模型，并初步探讨损伤的机制。小鼠被分别注射TLR2、TLR3、TLR4和TLR9对应的配体。结果表明只有TLR3配体poly I∶C能诱导严重的特异性小肠粘膜损伤。而且，轮状病毒的基因组双链RNA也能诱导类似的小肠粘膜损伤。结果还表明poly I∶C能诱导小肠上皮细胞(IECs)产生大量IL-15，且用anti-IL-15Rα抗体阻断IL-15的作用能保护poly I∶C诱导的小肠粘膜损伤。进一步实验表明，IL-15能诱导小肠上皮内淋巴细胞(IELs)表达NK1.1，并增强其对IECs的杀伤能力。用anti-NK1.1抗体清除NK1.1~+细胞能减轻poly I∶C诱导的损伤，但是用anti-AsGM1抗体清除NK细胞却没有效果。此外，通过对CD3~+NK1.1~+IELs的表型分析发现这群细胞属于CD8αα~+IELs亚群，并且可以通过IECs分泌的IL-15由CD3~+NK1.1~-IELs诱导而来。另外，在TLR3~(-／-)。鼠中，poly I∶C诱导的小肠损伤明显减轻。本研究建立了一个TLR3信号诱导的自身免疫性损伤模型，并首次报道了CD8αα~+IELs对肠粘膜稳态的破坏作用。 2．NKG2D识别介导TLR3信号诱导的小肠粘膜损伤：Toll样受体与NK细胞受体是天然免疫当中最重要的两类受体。体外实验表明，TLR信号能诱导单核细胞或者肌细胞上调一些NK细胞活化性受体配体的表达，但是TLR信号这种效应的生理意义，尤其是在机体自身耐受中的作用尚不清楚。本部分研究旨在探讨NK细胞受体是否参与TLR3信号诱导的小肠粘膜损伤。结果表明TLR3信号不仅能通过诱导IECs分泌的IL-15上调NK细胞活化性受体NKG2D在CD80αα~+ IELs上的表达，还能够直接作用于IECs，诱导其表达NKG2D的配体Rael。进一步实验证明，用抗体阻断NKG2D与Rael之间的作用不仅能够有效抑制IELs对IECs的杀伤，还能够保护poly I∶C诱导的小肠粘膜损伤。本研究首次证明TLR信号可以通过NKG2D介导自身免疫损伤，从而提示我们TLR信号能通过诱导NK细胞活化性受体的配体在实质细胞上表达破坏自身耐受。 3．TLR3信号持续活化促进自身耐受并阻止NOD小鼠自发糖尿病：TLR信号不仅能破坏自身耐受，越来越多的文章也报道了Toll样受体在调节免疫耐受，抑制自身免疫性疾病发生发展方面同样具有重要作用，但是机制尚需进一步研究。本部分研究旨在以NOD小鼠为研究平台，探讨持续TLR信号活化促进自身耐受的机制。结果验证了poly I∶C预先注射能阻止NOD小鼠自发糖尿病，并进一步证明poly I∶C长期处理能诱导小鼠脾脏和胰腺形成偏向Th2的环境，且这种效果以及poly I∶C对糖尿病的保护都依赖NK细胞的存在。此外，长期poly I∶C刺激诱导NK细胞形成一种类似“NK3”样的表型，并能通过分泌TGF-β抑制针对胰岛抗原的Th1类反应。本研究证明持续TLR3信号活化能在NOD小鼠体内诱导一种具有调节功能的“NK3”样NK细胞，继而抑制过度的Th1反应并阻止NOD小鼠自发糖尿病。综上所述，本研究不仅提供了一种TLR信号过度活化诱导自身免疫性损伤的动物模型，还分别探讨了TLR信号诱导自身免疫损伤和促进自身耐受的机制。这些结果将有助于更全面了解自身免疫性疾病的致病机理，从而为自身免疫性疾病的治疗提供很好的理论基础。
[Abstract]:Toll - like receptors are the most clearly identified type of pattern recognition receptors , which can identify the molecular patterns associated with various pathogenic microorganisms and play an important role in the development of autoimmune diseases . However , there is an increasing number of evidence that Toll - like receptors have a close relationship with the body ' s self - tolerance and the development of autoimmune diseases .

1 . The establishment of TLR3 signal - induced intestinal mucosal injury model and its mechanism of injury were discussed : Toll - like receptor was used as a platform to establish an autoimmune lesion model induced by excessive activation of TLR signaling .

2 . NKG2D recognition mediated TLR3 signal - induced intestinal mucosal damage : Toll - like receptor and NK cell receptor are the most important two types of receptors in natural immunity . In vitro experiments have shown that TLR signaling can induce the expression of NK cell activating receptor ligands in monocytes or muscle cells .

3 . The continuous activation of TLR3 signal promotes self - tolerance and prevents the spontaneous diabetes mellitus of diabetic mice : TLR signaling can not only destroy self - tolerance , but more and more articles also report that Toll - like receptors play an important role in regulating immune tolerance and inhibiting autoimmune diseases .

In conclusion , the present study not only provides an animal model of TLR signaling induced autoimmune injury , but also discusses the mechanism of TLR signaling to induce autoimmune damage and promote autoimmunity . These results will help to better understand the pathogenesis of autoimmune diseases , thus providing a good theoretical basis for the treatment of autoimmune diseases .
【学位授予单位】：中国科学技术大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2007
【分类号】：R392

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