肽的定量构效关系研究

发布时间：2019-07-14 21:24

【摘要】：从分子结构表征和定量构效关系(quantitative structure-activity relationship, QSAR)建模方法与技术这两个关键内容出发,对48 个苦味二肽、58 个血管收缩素转化酶抑制剂、31 个血管舒缓激肽促进剂、21 个后叶催产素、152 个HLA-A*0201限制性CTL表位和34个抗菌肽进行了定量构效关系研究以及建模方法与技术的比较研究。分子结构表征是定量构效关系研究的一个关键环节。结构描述子能否反映分子与生物活性相关的结构信息,决定了定量构效关系研究的成败。文中提出的两种氨基酸结构描述子矢量VSTV 和VHSE 均来源于主成分特征提取的思路。其中VSTV(principal component score vector of structural and topological variables)来源于20 种天然氨基酸的25 种拓扑结构信息,并通过主成分分析而产生。由于VSTV 是基于氨基酸的结构和拓扑性质,因此具有计算方法简便,不依赖实验数据以及拓展性能好等优点。VHSE(principal component score vector of hydrophilicity, steric, and electronic properties)则是来源于20 种天然氨基酸的50 种物理化学性质,通过对其中18 个疏水性质,17 个立体性质和15 个电性性质分别进行主成分分析而产生。其中VHSE1、VHSE2代表氨基酸的疏水性特征;VHSE3、VHSE4代表氨基酸的立体特征;VHSE5~VHSE8则代表氨基酸的电性特征。与z 标度以及其它氨基酸描述子相比,VHSE 具有物化意义明确、信息量大和结果更易解释等特点。从上述的6个肽体系的构效关系研究结果看,VSTV 和VHSE 能较好地表征肽分子与生物活性相关的结构信息,并取得了与已有文献结果相当或更优的结果。建模方法与技术是定量构效关系研究的一个重要内容。在进行定量构效关系研究的同时,详细地比较分析了多元线性回归(multiple linear regression, MLR)、主成分回归(principal component regression, PCR)、偏最小二乘回归(partial least squares, PLS)、人工神经网络(artificial neural network, ANN)和支持向量机(support vector machine, SVM)在线性或非线性体系的应用,其间包含了变量筛选和模型验证方法的研究和讨论。研究结果显示:经典的MLR 在满足相关条件的前提下,通常可以取得较好的结果。PCR 和PLS 可以较好地解决变量数较多且存在多重共线性的情况,并且在大多数情况下PLS 结果要优于PCR。当结构描述子与生物活性存在非线性的关系时,BP-ANN 是一种较好的选择。文中由于采用了验证集对过拟合现象进行了适当控制,使得BP-ANN 的预测能力有了较大幅度的提高。SVM 作为一种新的机器学习方法,在本文的构效关系研究中亦取得了较优的结果,尤其是SVM能较好的解决小样本、非线性、高维数和局部最小等实际问题,并且从原理上解
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图片说明：图 2.1 主成分提取示意图Fig 2.1 The illustration for principal components extraction归(principal component regression, PCR)是在 PCA 的基归。该方法在作回归时，将方差小甚至为噪声的主成成分来进行回归拟合，因此 PCR 可以去除变量中的一声过滤作用。由于数据经 PCA 分析后，数据维数得到较少，因此 PCR 可以代替多元线性回归来处理样本数的情况，并可以较好地解决变量间的多重共线性问题二乘回归乘(partial least squares, PLS)回归是目前较为流行的一该方法可以分析包含缺失值、多重共线性以及噪声的多个因变量进行建模，特别适合在样本容量小于变量[102-114]。该方法于 1983 年首次由 Wold 和 Albano 等[11先将自变量数据矩阵 X 进行双线性分解，即X=TPT+E
文内图片： BP网络的拓扑结构

图片说明：重庆大学博士学位论文了多层网络中连接权值的学习问题，同时 Rumelhart 等人还对其能力深入地探讨。图 2.3 为 BP 神经网络的拓扑结构，它由三部分组成：和输出层。图中圆圈表示神经元，数据由输入层输入，，经标准化处传输到第二层，即隐含层。隐含层进行输入的权重加和、转换，然层。输出层给出神经网络的预测值。BP 网络采用误差反向传播算法修正梯度下降法，从而得到各单元的参考误差来调整相应的连接权的特点是适用性广；缺点是训练时间长，容易陷入局部最优[119]。
【学位授予单位】：重庆大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2005
【分类号】：Q51

【引证文献】