THAP11基因抑制细胞增殖及其机制的研究

发布时间：2019-10-29 04:59

【摘要】：THAP11属于新发现的THAP蛋白家族。该家族因含有与P元件转座酶DBD高度同源的THAP结构域而得名。研究表明这是一类锌离子依赖的DNA结合蛋白，广泛参与细胞增殖、凋亡调控，并可能与染色体修饰／重构相关。 THAP11表达广泛，无明确组织特异性。cDNA微阵列芯片检测显示，与相应癌旁组织相比，THAP11在多种肿瘤组织中表达明显下调；采用可诱导表达THAP11的HEK293稳定细胞株发现：诱导THAP11表达可抑制HEK293细胞增殖。此外，THAP11表达也能明显抑制7721、HeLa和MCF-7细胞的集落形成能力，说明THAP11是一个生长抑制基因。进一步研究发现THAP11通过抑制c-myc启动子的转录活性，引起c-myc表达下调，以及ODC、Nucleolin等c-myc靶基因表达下调，，进而导致细胞生长抑制。转染c-myc表达质粒，恢复c-myc表达，能使THAP11引发的集落形成抑制现象得到显著缓解，表明负调控c-myc转录是THAP11抑制增殖的重要原因。鉴于c-myc在细胞增殖、分化以及细胞恶性转化过程中的重要地位，我们研究了THAP11抑制c-myc转录的机制。通过构建c-myc启动子缺失突变的报告基因载体，将THAP11实现调控的区域定位在c-myc P2启动子上游-710bp～-484bp处；ChIP实验证实THAP11在体内能与这一区域的DNA序列结合；合成探针并用EMSA实验确定了THAP11识别并结合的特异DNA序列，说明THAP11通过结合在c-myc启动子上调控其转录。 THAP11定位于染色体16q22.1，该区域在多种肿瘤中杂合缺失，是肿瘤发生发展的易感区域。THAP11抑制c-myc转录，并在肿瘤组织中表达下调，以上结果提示THAP11可能是一个新的肿瘤抑制基因。
【学位授予单位】：中国人民解放军军事医学科学院
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2006
【分类号】：R341

【共引文献】