药物代谢酶基因热点突变检测芯片的研制与应用

发布时间：2020-05-09 17:54

【摘要】：细胞色素氧化酶P450(CYP450)是人体内一类参与内源性和外源性化合物代谢的重要代谢酶，代谢活化许多种药物、前致癌物、前毒物和致突变剂。基因变异使CYP450s酶表现出遗传多态性，并且具有明显个体、种族或地域差异，这对药物治疗的个体反应和药物毒副作用都产生重要影响。在CYP450酶系中，CYP450 1-3家族功能和性质的研究尤为引人关注。其中对药物代谢十分重要的主要包括CYP 2C9，CYP 2C19，CYP 2D6和CYP 3A4，而CYP 1A1，CYP 1A2，CYP 1B1，CYP 2E1和CYP 3A4对于致癌物的代谢活化是很重要的。基因分型技术是药物基因组学研究的瓶颈。建立高通量、快速准确的基因分型技术是解决问题的关键。 由于CYP450酶在人体药物代谢中的重要性及密切的疾病相关性，其相关研究有了迅速的发展。依据酶的功能重要性及在中国(或是亚裔)人群具有相对较高发生率和突变导致的功能变化已知的原则，选择了其中CYP 1A2，CYP 2D6，CYP 2C19，CYP 2C9和CYP 3A4五个重要基因的8个等位基因为研究对象，旨在尝试以高效适用的技术手段，分析调查中国人群的代谢酶基因特点，获得独立、实用的药物代谢酶遗传学特点与功能关系的数据资料，为临床个体化医疗和药物开发提供帮助。 本研究利用基因芯片技术同步规模化检测和易于实现常规化的优势，依托本单位的芯片生产制备平台，，设计了包含上述功能位点的低密度基因分型芯片，并对相关的标本处理、多重扩增以及混合杂交等技术环节进行优化，建立了一套可行的基于寡核苷酸芯片的药物代谢酶基因分型解决方案，并对芯片分型结果(CYP2C9~*3)与志愿者药物代谢动力学参数进行综合分析，通过对同一群体进行基因分型和药物代谢动力学同步双盲实验(以甲苯磺丁脲为探药)，验证了多态性的基因型与代谢表型的关系，并通过直接测序验证了芯片的分型结果，因此认为本研究制备的基因分型芯片对于指导临床合理用药具有应用价值。通过大规模临床标本试验，在严格执行质量控制的前提下，推广试用该技术是具有一定可行性。
【学位授予单位】：中国人民解放军军事医学科学院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2004
【分类号】：R346

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本文编号：2656514