芳香烃受体对NLRP3炎症小体的调控效应和分子机制研究

发布时间：2017-04-04 10:18

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【摘要】：研究目的NLRP3 (nucleotide-binding domain(NOD)-like receptor prtein3)炎症小体是目前研究最深入的炎症小体,其活化强度被证实与多种疾病的发生发展密切相关,例如痛风、感染性疾病、Ⅱ型糖尿病、动脉粥样硬化、阿尔茨海默氏病、急性移植物抗宿主疾病及癌症等。因此,针对NLRP3炎症小体活化调控及其分子机制的研究对于阐明这类疾病的发生发展的机理,以及寻找免疫调节治疗的新途径具有重要的意义。目前,环境污染越来越受到大家的重视,二恶英类污染物是环境污染中的主要成分,而二恶英类污染物中毒性最强的是2,3,7,8-四氯-二苯并-对-二恶英(2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin, TCDD),其主要通过芳香烃受体(Arylhydrocarbon receptor, AhR)对人体产生影响。近年来,AhR在毒理及癌症方面已得到深入研究,但对于AhR对免疫系统的调控效应与分子机制尚未完全明了。本课题深入研究了AhR对NLRP3炎症小体的调控效应和分子机制,旨在通过阐明NLRP3分子在转录水平的分子调控机制,为寻找防治环境污染因素造成的炎症性疾病的免疫调节疗法提供新途径。材料和方法1.AhR对NLRP3表达的影响1.1分别用DMSO和TCDD刺激小鼠腹腔原代巨噬细胞40min,再用LPS刺激不同的时间(0,4h,8h), Western blot检测NLRP3、ASC、caspase-1和IL-1p在蛋白水平的表达变化。1.2分别用DMSO和TCDD刺激小鼠腹腔原代巨噬细胞40min,再用LPS刺激不同的时间(0,2h,4h),RT-PCR检测NLRP3、AS、caspase-1和IL-1β在mRNA水平的表达变化。1.3用不同剂量的AhR活化剂TCDD (2nM,10nM,20nM,50nM)和FICZ(20nM,100nM,200nM,500nM)分别刺激小鼠腹腔原代巨噬细胞40min,再用LPS刺激8h,Western blot检测NLRP3在蛋白水平的表达变化。1.4设计合成AhR特异性小干扰RNA,用转染试剂将靶向AhR的SiRNA AhR-siRNA以及相应的对照CTRL-siRNA转染入小鼠腹腔原代巨噬细胞,并继续培养48h。收集细胞沉淀,Western blot检测AhR的蛋白表达情况,明确AhR-siRNA的干扰效率,筛选出抑制效率最佳的干扰片段进行后续实验。1.5用转染试剂将筛选出的抑制效率高的AhR-siRNA和CTRL-siRNA转染入小鼠腹腔原代巨噬细胞,并继续培养48h,用LPS对转染的细胞进行刺激,并于不同的时间点(0,4h,8h)收集细胞,通过Western blot检测NLRP3、ASC、Pro-caspase-1和Pro-IL-1β在蛋白水平的表达情况。1.6用转染试剂将筛选出的抑制效率高的AhR-siRNA和CTRL-siRNA转染入小鼠腹腔原代巨噬细胞,并继续培养48h,用LPS对转染的细胞进行刺激,并于不同的时间点(0,4h,8h)收集细胞,抽提细胞总RNA,通过RT-PCR检测NLRP3、 AS、Pro-caspase-1和Pro-IL-1β在mRNA水平的表达情况。2.AhR对NLRP3启动子区报告基因活性的影响2.1使用脂质体分别将PGL3质粒和NLRP3启动子区报告基因质粒(nt-2032 tont+166)转染入小鼠巨噬细胞系RAW264.7细胞,24h后分别用DMSO和TCDD刺激40min,再用LPS刺激6h。应用报告基因系统检测分析NLRP3启动子区报告基因的活性。2.2使用脂质体将NLRP3启动子区报告基因质粒(nt-2032 to nt+166)转染入RAW264.7细胞,24h后分别用DMSO、TCDD、FICZ和L-kynurenine (L-kyn)刺激细胞40min,再用LPS刺激6h。应用报告基因系统检测分析NLRP3启动子区报告基因的活性。2.3分别将AhR的真核表达载体pCMV-Myc-AhR和空载体pCMV-Myc转染入RAW264.7细胞株,并筛选鉴定出稳定高表达AhR的细胞株以及表达相应空载体的细胞株。向两种细胞中分别转染入PGL3质粒和NLRP3启动子区报告基因质粒(nt-2032 to nt+166),24h后用LPS刺激细胞6h。应用报告基因系统检测分析NLRP3启动子区报告基因的活性。3.AhR调控NLRP3表达的分子机制3.1测序分析NLRP3启动子区的碱基序列,发现NLRP3启动子区存在3个潜在的AhR结合序列,分别为XRE1 (nt-1512 to-1504)、XRE2(nt-911 to -904)和XRE3(nt+61 to +67)。构建一系列含NLRP3启动子区的不同报告基因质粒,包括：①含NLRP3启动子区不同区域的截断体质粒-2032(nt -2032 to nt+166)、-1434(nt-1434 to nt+166)和-1113(nt-1113 to nt+166);②AhR结合序列缺失的NLRP3启动子区突变体质粒ΔXRE-1、ΔXRE-2和ΔXRE-3;③AhR结合序列突变(GCGTG突变为ATACA)的NLRP3启动子区质粒mt-1、mt-2和mt-3。3.2使用脂质体将PGL3质粒和包含NLRP3启动子区不同截断体的报告基因质粒-2032,-1434,-1113分别转染入RAW264.7细胞,培养24h后用DMSO和TCDD刺激40min,再用LPS刺激6h。应用报告基因系统检测分析NLRP3启动子区报告基因的活性。3.3使用脂质体将PGL3质粒和NLRP3启动子区报告基因质粒-2032,或其AhR结合序列缺失的突变体质粒ΔXRE-1、ΔXRE-2和ΔXRE-3分别转染入RAW264.7细胞,培养24h后,用DMSO、TCDD刺激40min,再用LPS刺激6h。应用报告基因系统检测分析NLRP3启动子区报告基因的活性。3.4使用脂质体将PGL3质粒和NLRP3启动子区报告基因质粒-2032,或其AhR结合序列突变的突变体质粒mt-1、mt-2和mt-3分别转染入RAW264.7细胞,培养24h后用DMSO和TCDD刺激40min,再用LPS刺激6h。应用报告基因系统检测分析NLRP3启动子区报告基因的活性。3.5用DMSO、TCDD和FICZ刺激小鼠腹腔原代巨噬细胞1h,应用染色质免疫共沉淀(ChIP)实验检测AhR与NLRP3启动子区的结合情况。3.6用转染试剂分别将AhR-siRNA或CTRL-siRNA分别转染入小鼠腹腔原代巨噬细胞,培养48h后分别用DMSO、TCDD和FICZ刺激1h,应用染色质免疫共沉淀(ChIP)实验检测AhR与NLRP3启动子区的结合情况。4.AhR对NLRP3炎症小体活化效应的影响4.1用DMSO和TCDD刺激小鼠腹腔原代巨噬细胞40min,之后用LPS刺激8h,再分别用ATP、nigericin(Nig)和Alum刺激30min。收集细胞裂解液和细胞培养上清,细胞上清用超滤管进行浓缩。Western blot检测细胞培养上清和细胞裂解液中caspase-1的剪切和IL-1p的分泌,以及细胞裂解液中Pro-caspase-1、Pro-IL-1β和NLRP3的表达情况。4.2用转染试剂将AhR-siRNA或CTRL-siRNA分别转染入小鼠腹腔原代巨噬细胞,培养48h后用LPS刺激8h,再分别用ATP和Nig刺激30min。收集细胞裂解液和细胞培养上清,细胞上清用超滤管进行浓缩。Western blot检测细胞培养上清和细胞裂解液中caspase-1和IL-1p的分泌,以及细胞裂解液中Pro-caspase-1、 Pro-IL-1β和NLRP3的蛋白表达情况。4.3用DMSO和TCDD刺激小鼠腹腔原代巨噬细胞40min,之后用LPS刺激不同的时间(4h和8h),再分别用ATP、Nig和Alum刺激30mmin。收集细胞培养上清,应用ELISA检测细胞培养上清中IL-1β的分泌情况。4.4用不同剂量的TCDD (2nM,10nM,20nM,50nM)刺激小鼠腹腔原代巨噬细胞40min,之后用LPS刺激8h,再分别用ATP和Nig刺激30min。收集细胞培养上清,应用ELISA检测细胞培养上清中IL-1β的分泌情况。4.5分别用DMSO、TCDD、FICZ和L-kyn刺激小鼠腹腔原代巨噬细胞40min,之后用LPS刺激8h,再用ATP刺激30min。收集细胞培养上清,应用ELISA检测细胞培养上清中IL-1β的分泌情况。4.6用LPS分别刺激pCMV-Myc-AhR质粒的稳定转染细胞系和pCMV-Myc空载体的稳定转染细胞系8h,之后用ATP刺激30min。收集细胞培养上清,应用ELISA检测细胞培养上清中IL-1p的分泌情况。4.7用转染试剂分别将AhR-siRNA和CTRL-siRNA瞬时转染入小鼠腹腔原代巨噬细胞,培养48h后分别用DMSO和TCDD刺激40min,之后用LPS刺激8h,再分别用ATP、Nig和Alum刺激30min。收集细胞培养上清,应用ELISA检测细胞培养上清中IL-1p的分泌情况。5.体内实验研究AhR活化对明矾诱导的小鼠腹膜炎的影响5.1分别向C57BL/6小鼠腹腔注射DMSO、TCDD和FICZ,作用40min后,注射明矾700μg,12h后收集小鼠腹腔灌洗液。腹腔灌洗液经超滤管浓缩后,应用ELISA检测小鼠腹腔灌洗液中IL-1β的分泌。5.2分别向C57BL/6小鼠腹腔注射DMSO、TCDD和FICZ,作用40min后,注射明矾700μg,12h后收集小鼠腹腔灌洗液,离心收集小鼠腹腔渗出细胞和腹腔灌洗液(经超滤管浓缩),用蛋白裂解液裂解细胞。应用Western blot检测细胞裂解液和腹腔灌洗液中caspase-1和IL-1p的剪切,以及细胞裂解液中NLRP3、ASC和Pro-caspase-1的蛋白表达。5.3分别向C57BL/6小鼠腹腔注射DMSO、TCDD和FICZ,作用40min后,注射明矾700gg,12h后收集小鼠腹腔灌洗液。用流式细胞仪计数,并统计分析各实验组中小鼠腹腔渗出细胞的总数,中性粒细胞的数量,以及Ly6C+单核细胞的数量。研究结果1.AhR负向调控NLRP3的表达水平1.1AhR活化能够抑制NLRP3在蛋白水平和mRNA水平的表达分别用DMSO和TCDD刺激小鼠腹腔原代巨噬细胞40min,之后用LPS刺激不同的时间(0,4h,8h),应用Western blot检测NLRP3炎症小体组分的表达水平。结果显示,LPS能够显著上调NLRP3的表达,而TCDD刺激后,能够在蛋白水平显著减少LPS诱导的NLRP3的表达,而其对ASC、Pro-caspase-1和Pro-IL-1β的蛋白表达没有影响。分别用DMSO和TCDD刺激小鼠腹腔原代巨噬细胞40min,之后用LPS进行刺激,在不同的时间点(0,2h,4h)收集细胞,抽提细胞总RNA,进行RT-PCR检测。结果显示,TCDD刺激后,能够在mRNA水平显著减少LPS诱导的NLRP3的表达,而其对ASC、caspase-1和IL-1p的mRNA表达没有影响。提示AhR可能通过抑制NLRP3的表达,影响NLRP3炎症小体的活性。1.2 AhR活化剂对NLRP3表达的抑制作用具有剂量依赖性用不同剂量的AhR活化剂TCDD (2nM,10nM,20nM,50nM)和FICZ(20nM,100nM,200nM,500nM)刺激小鼠腹腔原代巨噬细胞40min,之后用LPS刺激8h,收集细胞,用蛋白裂解液对细胞进行裂解,应用Western blot检测NLRP3的表达水平。结果显示,AhR活化剂TCDD和FICZ对NLRP3的表达具有明显的抑制效应,并且这种抑制效应具有剂量依赖性。1.3 AhR干扰后能够增强组成型NLRP3的表达,但对ASC和caspase-1的表达没有影响用转染试剂分别将AhR-siRNA及CTRL-siRNA转染入小鼠腹腔原代巨噬细胞,继续培养48h,收集细胞,用蛋白裂解液对细胞进行裂解,应用Western blot检测NLRP3、ASC和Pro-caspase-1的表达。结果显示,转染AhR-siRNA后,能够明显抑制AhR的表达,增强NLRP3的表达,但对ASC和Pro-caspase-1的表达没有影响。1.4 AhR干扰后能够增强LPS诱导的NLRP3在蛋白和mRNA水平的表达用转染试剂分别将AhR-siRNA及CTRL-siRNA转染入小鼠腹腔原代巨噬细胞,继续培养48h,用LPS刺激不同的时间(0,4h,8h)。收集细胞,用蛋白裂解液对细胞进行裂解,应用Western blot检测NLRP3炎症小体各组分的表达水平。结果显示,AhR干扰后能够显著增强LPS诱导的NLRP3在蛋白水平的表达,而对ASC、Pro-caspase-1和Pro-IL-1β的蛋白表达没有影响。用转染试剂分别将AhR-siRNA及CTRL-siRNA转染入小鼠腹腔原代巨噬细胞,继续培养48h,用LPS刺激不同的时间(0,2h,4h),收集细胞,抽提细胞总RNA,应用RT-PCR检测NLRP3炎症小体各组分在mRNA水平的表达。结果显示,AhR干扰后能够显著增强LPS诱导的NLRP3在mRNA水平的表达,而对ASC、caspase-1和IL-1 β的mRNA表达没有影响。2 AhR通过与NLRP3的启动子区XRE序列结合,抑制NLRP3的转录2.1 AhR抑制NLRP3启动子区报告基因质粒的活性用转染试剂分别将PGL3质粒和NLRP3启动子区报告基因质粒转染入RAW264.7细胞,转染细胞分别用AhR活化剂TCDD或DMSO对照刺激40min,再用LPS刺激6h。应用报告基因系统检测分析NLRP3启动子区的活性。结果显示,AhR活化后能够显著抑制NLRP3启动子区报告基因质粒的活性。分别将AhR的真核表达载体pCMV-Myc-AhR和空载体pCMV-Myc转染入RAW264.7细胞株,并筛选鉴定出稳定高表达AhR的细胞株以及表达相应空载体的细胞株。向两种细胞中分别转染入PGL3质粒和NLRP3启动子区报告基因质粒(nt-2032 tont+166),24h后用LPS刺激细胞6h。应用报告基因系统检测分析NLRP3启动子区的活性。结果显示,AhR活化后能够显著抑制NLRP3启动子区报告基因质粒的活性。提示AhR可能通过作用于NLRP3启动子区,影响NLRP3的转录。2.2 AhR与NLRP3启动子区的XRE序列结合构建一系列含NLRP3启动子区的不同报告基因质粒,包括：①含NLRP3启动子区不同区域的截断体质粒-2032(nt -2032 to nt+166)、1434(nt-1434 to nt+166)和-1113(nt-1113 to nt+166);②AhR结合序列缺失的NLRP3启动子区突变体质粒ΔXRE-1、AXRE-2和ΔXRE-3、③AhR结合序列突变(GCGTG突变为ATACA)的NLRP3启动子区质粒mt-1、mt-2和mt-3,并将以上质粒分别转染入RAW264.7细胞,转染细胞分别用AhR活化剂TCDD或DMSO对照刺激40min,再用LPS刺激6h。应用报告基因分析NLRP3启动子区的活性。结果显示,当XRE-1和XRE-3缺失或突变时,AhR活化对NLRP3启动子区报告基因质粒活性的抑制作用被逆转,提示AhR可能与NLRP3的其中两个XRE序列结合(XRE-1和XRE-3)影响NLRP3转录。用DMSO、TCDD和FICZ分别刺激小鼠腹腔原代巨噬细胞1h,之后用甲醛固定10min,使用ChIP试剂盒以及胶回收试剂盒,获取细胞总DNA,用NLRP3-XRE-1引物.NLRP3-XRE-2引物和NLRP3-XRE-3引物分别进行RT-PCR。用转染试剂分别将AhR-siRNA或CTRL-siRNA分别转染入小鼠腹腔原代巨噬细胞,培养48h后用DMSO、TCDD和FICZ刺激1h,之后用甲醛固定10min,使用ChIP试剂盒以及胶回收试剂盒,获取细胞总DNA,用NLRP3-XRE-1引物、NLRP3-XRE-2引物和NLRP3-XRE-3引物进行RT-PCR。染色质免疫共沉淀实验结果显示,AhR与NLRP3启动子区的XRE-1和XRE-3结合,并且AhR活化后能够增强其与NLRP3启动子区的结合,而AhR干扰后能够显著抑制其与NLRP3启动子区的结合。因此我们的结果提示,AhR通过与NLRP3的启动子区发生结合,抑制NLRP3的转录。3 AhR激活后能够抑制NLRP3炎症小体的活化3.1 AhR的活化抑制Pro-caspase-1的剪切用AhR活化剂TCDD刺激小鼠腹腔原代巨噬细胞,LPS处理后,进一步用ATP、Nig和Alum刺激。收集细胞裂解液和细胞培养上清,细胞上清用超滤管进行浓缩。Western blot结果显示,AhR的活化能够显著抑制细胞裂解液和细胞培养上清中Pro-caspase-1的剪切。3.2 AhR干扰后增强Pro-caspase-1的剪切分别将AhR-siRNA和CTRL-siRNA转染入小鼠腹腔原代巨噬细胞,继续培养48h,用LPS处理后,进一步用ATP、Nig和Alum刺激。收集细胞裂解液和细胞培养上清,细胞上清用超滤管进行浓缩。Western blot结果显示,AhR干扰后能够显著增强细胞裂解液和细胞培养上清中Pro-caspase-1的剪切。3.3 AhR的活化抑制IL-1β的分泌用AhR活化剂TCDD刺激小鼠腹腔原代巨噬细胞,之后用LPS刺激,进一步用ATP、Nig和Alum刺激。收集细胞裂解液和细胞培养上清,细胞上清用超滤管进行浓缩。Western blot结果显示,AhR活化后能够显著抑制细胞裂解液和细胞培养上清中IL-1β的分泌。用AhR活化剂TCDD刺激小鼠腹腔原代巨噬细胞,之后用LPS刺激,进一步用ATP、Nig和Alum刺激；用不同剂量的AhR活化剂TCDD和不同种类的AhR活化剂(TCDD、FICZ和L-kyn)分别刺激小鼠腹腔原代巨噬细胞,之后用LPS刺激,进一步用ATP或Nig刺激,收集培养细胞上清。ELISA结果同样显示,AhR活化能够显著抑制培养细胞上清中IL-1β的分泌。3.4 AhR干扰后增强IL-1β的分泌用转染试剂分别将AhR-siRNA和CTRL-siRNA转染入小鼠腹腔原代巨噬细胞,继续培养48h后,用LPS处理后,进一步用ATP、Nig和Alum刺激。收集细胞裂解液和细胞培养上清,细胞上清用超滤管进行浓缩。Western blot结果显示,AhR干扰后能够显著增强细胞裂解液和细胞培养上清中IL-1β的分泌。ELISA结果进一步证实,AhR干扰后能够明显增强细胞培养上清中IL-1β的分泌。4 AhR抑制明矾诱导的小鼠腹膜炎4.1 AhR的活化能够抑制小鼠腹腔灌洗液中IL-1β的分泌向C57BL/6小鼠腹腔分别注射DMSO、TCDD和FICZ,作用40min后,注射明矾。收集小鼠腹腔灌洗液,腹腔灌洗液经超滤管浓缩。ELISA结果显示,AhR活化能够明显抑制小鼠腹腔灌洗液中IL-1β的分泌,并且AhR活化同样抑制了小鼠腹腔灌洗液中TNF-α和IL-6的分泌。4.2 AhR的活化抑制小鼠腹腔灌洗细胞中Pro-caspase-1的剪切向C57BL/6小鼠腹腔分别注射DMSO、TCDD和FICZ,作用40min后,注射明矾。收集小鼠腹腔灌洗液,腹腔灌洗液经超滤管浓缩。Western blot结果显示,AhR的活化能够明显抑制小鼠腹腔灌洗细胞中Pro-caspase-1的剪切。4.3 AhR活化减少小鼠腹腔中性粒细胞和Ly6C+单核细胞的绝对数量向C57BL/6小鼠腹腔分别注射DMSO、TCDD和FICZ,作用40min后,注射明矾。收集小鼠腹腔灌洗液,流式细胞仪计数并进行统计分析。结果显示,TCDD和FICZ刺激后,明矾诱导的小鼠腹腔渗出细胞的总数量、小鼠腹腔中性粒细胞和Ly6C+单核细胞的数量都显著减少。提示AhR的活化可能抑制NLRP3炎症小体的活化以及小鼠腹腔免疫细胞的富集。结论1.AhR的活化能够显著抑制LPS诱导的NLRP3在蛋白和mRNA水平的表达。2.AhR能够与NLRP3启动子区的XRE序列结合,抑制NLRP3的转录。3.AhR的活化能够显著抑制NLRP3炎症小体的活化。创新点及意义1. 本课题首次证实了AhR能够在转录水平上调控NLRP3的表达。本研究结果显示,AhR通过与NLRP3启动子区的XRE序列结合,抑制NLRP3的转录,进而影响NLRP3的表达和NLRP3炎症小体的活化。2.本课题的研究结果提供了NLRP3负向调节的分子机制,预示着AhR可能作为炎症小体相关疾病治疗的靶分子,为寻找防治环境污染因素造成的炎症性疾病的免疫调节疗法提供了新途径。
【关键词】：NLRP3炎症小体 芳香烃受体 转录调控 caspase-1 IL-1β
【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R392
【目录】：

• 中文摘要6-17
• ABSTRACT17-26
• 符号说明26-27
• 前言27-30
• 材料和方法30-45
• 实验结果45-51
• 讨论51-54
• 结论54-55
• 附图55-64
• 参考文献64-69
• 致谢69-70
• 攻读学位期间发表论文目录70-71
• 附件71

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本文编号：285378