异基因造血干细胞移植后病毒感染的研究

发布时间：2018-10-18 15:41

【摘要】：第一部分：异基因造血干细胞移植后EB病毒感染的检测和临床分析【背景与目的】异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem celltransplantation, allo-HSCT）是治疗血液系统许多疾病的有效手段，是多数恶性血液病的唯一根治手段。病毒感染是allo-HSCT后常见并发症，为影响患者移植预后的主要因素之一。Epstein-Barr病毒（EBV）在90%以上成人中潜伏感染，在allo-HSCT后可发生再活化，导致EBV相关疾病，如移植后淋巴细胞增殖性疾病（PTLD），降低患者移植治疗成功率。为进一步了解移植后EB病毒感染的特点，讨论EB病毒血症的危害，我们检测并探讨了本中心近年实施allo-HSCT患者的EB病毒感染特点、PLTD关联性及临床预后，结果有助于提高对EB病毒感染的认知，提高诊治水平。【方法】905例allo-HSCT患者来自2011年07月至2014年07月在本中心进行移植的病例，男性535例，女性370例，中位年龄32（2-69）岁。根据统计学分析研究EBV血症的发生，比较EBV阳性患者与阴性患者的长期生存及PTLD发生等方面的差别，以及allo-HSCT患者发生EBV血症的相关危险因素。【结果】（1）905例异基因造血干细胞移植患者，其中急性髓细胞白血病（AML）390例，急性淋巴细胞白血病（ALL）211例，杂合细胞白血病（HAL）14例，慢性粒细胞白血病（CML）73例，骨髓增生异常综合征（MDS）78例，重型再生障碍性贫血（sAA）82例，阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）8例,霍奇金/非霍奇金淋巴瘤（HD/NHL）39例，多发性骨髓瘤（MM）2例。同胞全相合移植（Sib-HSCT）394例，无关供体HLA相合移植（URD-HSCT）233例，亲缘HLA半相合移植（Haplo-HSCT）250例，脐血移植（CBT）28例。亲缘HLA半相合移植EBV血症发生率为21.6%（54/250），无关供体为16.7%（39/233），均明显高于同胞HLA相合供体（20/394，5.1%）。（2）EBV血症发生情况：共118例患者移植后发生EBV血症，EBV血症2年累积发生概率为22.1%±1.9%，多数在移植后半年内发生。EBV血症阴性和阳性患者的2年总生存率（OS）分别为78.2%±2.6%和74.2%±7.1%（P=0.174），2年非复发死亡率（NRM）分别为：14.9%±2.4%和19.8%±7.2%（P=0.493），，均无显著统计学差异。（3）PTLD发生情况：118例EBV血症患者中共有5例患者发生PTLD，PTLD的2年累积发生率为6.2%±0.3%；而EBV阴性患者组未观察到PTLD发生。共有14例EBV血症患者在随访期间死亡。发生PTLD患者与非PTLD患者的2y-OS分别为75.4%±21.7%和71.5%±9.2%（P=0.6612），无统计学差异。（4）EBV血症危险因素分析：905例移植患者中，483例患者在预处理过程中使用ATG，EBV血症发生率为19.3%（93/483），明显高于未使用ATG组5.9%（25/422），OR=3.787，95%置信区间（95%CI）为2.383 6.017（P0.001）。监测118例患者EBV-DNA最高拷贝数达1.15×107copies/ml，两次及以上EBV-DNA拷贝数＞106copies/ml患者6例，其中3例转归为PTLD；单次＞106copies/ml或＜106copies/ml患者112例，其中2例转归为PTLD，两者间发生率存在差异，OR=28.0，95%CI为5.712 137.243（P=0.001）。影响EBV患者OS的多因素分析结果显示，含TBI的清髓性预处理方案（RR=0.001，95%CI0 0.018，P=0.012）和EBV血症的发生时间（RR=0.955，95%CI0.921 0.990，P=0.012）为保护因素。应用利妥昔单抗治疗的EBV血症可能提高OS（RR=0.017，95%CI0 1.149），但差异的显著性不足（P=0.058）。【结论】（1）allo-HSCT患者EBV血症阳性组的2年OS和NRM与EBV血症阴性组相比无统计学差异，提示临床抢先治疗有助于提高EB血症患者长期生存。（2）EBV血症患者PTLD发生率高于阴性组，EBV血症患者组中，发生PTLD与非PTLD患者2年OS无差异。（3）含ATG的预处理方案增加EBV血症发生率，2次及以上EBV-DNA拷贝数＞106copies/ml患者更易发生PTLD。含TBI清髓性预处理方案、EBV血症晚期发生以及利妥昔单抗治疗的患者，其OS更长。第二部分：异基因造血干细胞移植后CMV与EBV共激活患者临床预后分析【目的】探讨巨细胞病毒（CMV）和EB病毒（EBV）共激活对异基因造血干细胞移植患者预后的影响。【方法】2011年12月至2013年8月本单位330例异基因造血干细胞移植患者，通过定量PCR方法持续监测移植后患者CMV及EBV DNA拷贝数至移植后1年，采用χ2检验和Kaplan-Meier法回顾性分析CMV及EBV病毒血症的发生情况及临床随访资料。【结果】中位随访时间16（7～25）个月，共有113例患者发生单独CMV病毒血症（CMV+），82例患者发生单独EBV病毒血症(EBV+)，32例患者出现CMV及EBV共激活，即合并存在CMV及EBV病毒血症（CMV/EBV+）。基线比较发现CMV/EBV+组中HLA不全合及发生急性移植物抗宿主病（aGVHD）的患者比例显著高于EBV+组或CMV+组患者。此外，CMV/EBV+组中移植后淋巴细胞增殖性疾病（PTLD）发生率与EBV+组类似（11.0%vs12.5%，P=0.802），CMV病发病率与CMV+组类似（9.4%vs7.1%，P=0.665）。生存分析提示CMV+、EBV+、CMV/EBV+患者2年总生存率（OS）分别为68.7%、61.5%和62.4%，差异无统计学意义（P=0.598、0.717）；CMV+、EBV+、CMV/EBV+患者6个月非复发死亡率（NRM）分别为8.9%、8.1%和18.7%，CMV/EBV+组显著高于其他两组（P=0.036、0.032）。【结论】CMV及EBV共激活组中HLA不全相合移植及发生aGVHD患者多见。与单独CMV或EBV病毒阳性患者相比，其PTLD或CMV病发生率类似，2年OS亦无显著差异，但6个月NRM较高，提示CMV及EBV病毒共激活可能是异基因移植后早期死亡的高危因素。
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【学位授予单位】：苏州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：R457.7;R511

【参考文献】