氟康唑在新型隐球菌脑膜（脑）炎大鼠模型中血—脑屏障转运机制研究

发布时间：2017-03-25 17:07

  本文关键词：氟康唑在新型隐球菌脑膜（脑）炎大鼠模型中血—脑屏障转运机制研究，，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：研究背景：研究发现药物在脑脊液中的浓度与转运蛋白(efflux transporter)P-GP相关,并且该蛋白被证实在脑毛细管内皮细胞中高度表达。维拉帕米被证实为转运蛋白P-GP的底物,有研究将维拉帕米用作转运蛋白P-GP的抑制剂(机理为竞争性结合)。在体外实验中氟康唑被证实为转运蛋白P-GP的底物,但尚无体内实验验证氟康唑是否为转运蛋白P-GP的底物。研究证实在病理状态下血-脑屏障其通透性将发生改变(如通透性增高)；而目前尚无研究指出在新型隐球菌脑膜(脑)炎状态下血-脑屏障的通透性是否改变。脑微透析技术能够连续采集脑组织细胞外液从而直接获得其所含的分子物质,故微透析技术被应用于中枢神经系统药物代谢等相关研究。研究目的：观察与正常大鼠相比新型隐球菌脑膜(脑)炎大鼠血-脑屏障及血-脑脊液屏障通透性是否发生改变；在体实验验证氟康唑是否为转运蛋白P-GP的底物。研究方法：将实验大鼠分为三个组,正常大鼠尾静脉单次给予氟康唑(50mg/kg)组,新型隐球菌脑膜(脑)炎模型大鼠(利用侧脑室注射一定量的菌悬液的方法构建新型隐球菌脑膜(脑)炎大鼠模型)尾静脉单次给予氟康唑注射液(50mg/kg)组,新型隐球菌脑膜(脑)炎大鼠尾静脉单次给予氟康唑(50mg/kg)并且局部给予维拉帕米(50u1)组。将微透析技术与高效液相色谱分析法结合起来使用从而测定药物在各组大鼠血液、侧脑室及纹状体细胞外液中的药物浓度,并且利用DAS 2.0软件计算主要的相关药代动力学参数。分别计算各组大鼠氟康唑的脑脊液药物浓度及纹状体细胞外液药物浓度,并计算氟康唑在各组大鼠中的血-脑屏障及血-脑脊液屏障透过率。观察模型大鼠较正常大鼠其血-脑屏障及血-脑脊液屏障透过率的变化并验证氟康唑是否为转运蛋白P-GP的底物。结果：尾静脉注射皮质激素(氢化可的松注射液)组的大鼠其新型隐球菌脑膜(脑)炎模型的造模成功率高于未注射组(P=0.022)。新型隐球菌脑膜(脑)炎模型大鼠单纯予以氟康唑组大鼠的脑脊液(8.05±0.09 VS 7.18±0.06,P=0.03)及纹状体细胞外液(5.2±0.04μg/mL VS 3.99±0.12μg/mL,P=0.01)氟康唑的峰浓度(Cmax)比非模型(正常)大鼠单纯予以氟康唑组高；新型隐球菌模型大鼠同时予以氟康唑及维拉帕米组较新型隐球菌脑膜(脑)炎模型大鼠仅予以氟康唑组其纹状体细胞外液氟康唑Cmax升高(5.94±0.09μg/mL VS 5.2±0.04μg/mL,P=0.03)而两组大鼠脑脊液(6.78±0.10μg/mL VS 8.05±0.09μg/mL,P=1.20)中的氟康唑Cmax无统计学差异(11.83±0.18μg/mL VS 11.69±0.13μg/mL,P=0.74)。经相关统计学分析,三组大鼠血液中氟康唑Cmax统计学差异不明显(P=0.74,P=0.67)。结论：尾静脉注射皮质激素(氢化可的松注射液)可提高大鼠新型隐球菌脑膜(脑)炎模型的造模成功率。氟康唑在新型隐球菌脑膜(脑)炎模型大鼠及正常大鼠脑脊液及脑组织细胞外液的浓度可用在体微透析技术检测：与正常大鼠相比患新型隐球菌脑膜(脑)炎的大鼠其血-脑屏障透过率增高；氟康唑为转运蛋白P-GP的底物；在血-脑屏障的不同部位的转运蛋白P-GP其功能也不同。
【关键词】：新型隐球菌脑膜(脑)炎 大鼠模型 血-脑屏障 氟康唑 微透析 转运蛋白P-GP
【学位授予单位】：中国人民解放军医学院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R519.4;R-332
【目录】：

• 中文摘要5-7
• 英文摘要7-9
• 英文缩略词9-10
• 前言10-11
• 第一章 新型隐球菌脑膜(脑)炎大鼠模型的研究11-20
• 材料与方法11-13
• 结果13-18
• 讨论18-19
• 小结19-20
• 第二章 氟康唑在新型隐球菌脑膜(脑)炎大鼠模型中血-脑屏障转运机制的研究20-33
• 材料与方法20-25
• 结果25-31
• 讨论31-32
• 小结32-33
• 全文总结33-34
• 参考文献34-40
• 文献综述40-51
• 参考文献47-51
• 攻读学位期间发表文章情况51-52
• 致谢52

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前3条

1 傅美芹;王亚东;林ng栾;张立力;罗文英;赵铁;龙敏;曹虹;;免疫抑制小鼠超声雾化吸入新生隐球菌的实验研究[J];南方医科大学学报;2012年02期

2 冯峰;施裕新;夏淦林;张志勇;王桂龙;;大鼠新型隐球菌脑感染的模型建立[J];海南医学;2010年09期

3 程晓华;张红;胡晓;徐文炜;熊玉卿;;反相高效液相色谱法测定人血浆中氟康唑的浓度及其应用[J];药物分析杂志;2008年02期

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本文编号：267502