HBeAg阴性慢性乙型肝炎HBsAg清除相关影响因素研究

发布时间：2017-04-13 10:23

  本文关键词：HBeAg阴性慢性乙型肝炎HBsAg清除相关影响因素研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：研究目的:探讨HBe Ag阴性CHB患者在联合抗病毒治疗中与HBs Ag清除相关的影响因素。研究方法:1.入组标准:年龄18-65周岁,性别不限,汉族,HBe Ag阴性CHB诊断标准符合2010年中国《慢性乙型肝炎防治指南》,初治患者或入组前曾口服NAs治疗且未发生耐药的患者。2.治疗方案:peg-IFN-α+NAs,疗程48周至96周。NA类药物选择:根据病毒载量,HBV DNA2×105IU/m L者选用恩替卡韦0.5mg/d,HBV DNA≤2×105IU/m L者选用阿德福韦酯10mg/d。Peg IFN-α-2a剂量:根据体重,体重≥75kg剂量为180ug/w,体重75kg剂量为135ug/w。3.评估指标:主要评估指标:HBs Ag转阴;次要评估指标:HBs Ag水平变化、HBV DNA、ALT等;4.疗效分组:经过治疗获得HBs Ag转阴/转换的患者纳入HBs Ag清除组(清除组),否则纳入HBs Ag未清除组(未清除组)。5.停药终点:清除组实际停药终点为HBs Ag转阴/转换伴随HBV DNA阴性并巩固24周,未清除组在治疗96周后停用IFN,继续以NAs维持治疗。研究结果:1.联合治疗一般情况及治疗结果共入组108例患者,男性78例,女性30例,平均年龄38.98±10.37岁。具体用药情况:peg-IFN-α-2a 135ug+ETV 25例,peg-IFN-α-2a 180ug+ETV 4例,peg-IFN-α-2a 135ug+ADV 72例,peg-IFN-α-2a 180ug+ADV 7例。治疗过程中3例患者于治疗12周失访(2男1女),1例患者(女)治疗24周因SAE(甲状腺功能亢进)停IFN。故本研究以104例作为随访对象,17.3%(18/104)患者于疗程48周发生HBs Ag清除,巩固24周后停用IFN及NAs;其余86例患者均完成96周治疗。治疗至96周34.6%(36/104)患者发生HBs Ag清除。将获得HBs Ag转阴/转换的36例患者纳入清除组,另外68例纳入未清除组。2.HBs Ag清除的临床影响因素2.1单因素分析为探讨与HBs Ag清除有关的临床因素,我们纳入性别、年龄、ALT、HBV DNA、HBs Ag等进行分析。结果提示:性别方面,清除组男性26例,女性10例,未清除组男性50例,女性18例,两组总体以男性为主,性别构成差异无统计学意义(p=0.886)。年龄方面,清除组年龄(36.69±10.23岁)小于未清除组(40.76±10.33岁),但差异无统计学意义(p=0.058)。清除组基线ALT(70.61±55.60U/L)高于未清除组(51.52±44.11 U/L),但差异无统计学意义(p=0.074);在治疗后ALT再次升高方面两组差异有统计学意义,清除组ALT复常后有10例(10/36)再次升高,未清除组ALT复常后有6例(6/68)再次升高(p=0.011)。清除组基线HBV DNA为3.78±0.78lg IU/m L,低于未清除组(4.45±1.79lg IU/m L),差异有统计学意义(p=0.009)。我们也对两组间HBs Ag的差异进行了比较,提示无论在基线、治疗24周下降幅度、48周下降幅度方面均有统计学差异。清除组基线HBs Ag平均为2.60±0.39lg IU/m L,低于未清除组(2.97±0.66lg IU/m L),差异有统计学意义(p=0.003)。治疗24周清除组HBs Ag平均下降幅度(1.75±1.52lg IU/m L)大于未清除组(0.36±0.50lg IU/Ml),差异有统计学意义(p0.001)。疗程48周时清除组HBs Ag进一步下降,下降幅度(2.83±1.18lg IU/m L)依然大于未清除组(0.50±0.60lg IU/m L),差异显著(p0.001)。2.2 Logistic回归及ROC曲线分析将上述单因素分析中有统计学差异的影响因素进行Logistic回归分析显示,两组间只有HBs Ag水平的差异具有统计学意义,基线HBs Ag低水平、治疗24周及48周HBs Ag下降幅度明显,均有利于HBs Ag清除(p=0.015、0.049、0.001)。进一步进行ROC曲线分析显示:基线HBs Ag水平预测96周HBs Ag清除的AUC为0.683(95%CI:0.585-0.781),当基线HBs Ag水平为3.0lg IU/m L(本研究中对应为1008IU/m L),其PPV为47.62%,NPV为85.37%。治疗24周HBs Ag下降幅度预测96周HBs Ag清除的AUC为0.777(95%CI:0.670-0.885),当HBs Ag较基线下降1.1lg IU/m L,其PPV进一步升高至84.62%,NPV为82.05%。以疗程48周时HBs Ag下降幅度来预测96周HBs Ag清除不仅曲线下面积增大,而且阳性预测值及阴性预测值均明显升高。其AUC为0.940(95%CI:0.881-1.000),当HBs Ag较基线下降1.8lg IU/m L,其PPV可达90.91%,NPV为92.55%。3.宿主遗传易感性与HBs Ag清除的相关性分析为研究宿主遗传易感性与HBs Ag清除的相关性,我们尽可能扩大了HBs Ag转阴/转换的病例数,新加入了14例HBs Ag转阴/转换者,均是我科联合治疗获得HBs Ag转阴/转换、并留有宿主DNA血样的患者,其入组及排除条件均符合本研究要求。将其纳入清除组,总计50例(36+14),未清除组68例。我们仅针研究了IL-28B rs12979860、rs12980275、rs8099917位点及PD-1rs10204525位点,通过普通Taq Man探针检测基因型,并对两组SNP检测结果分别进行hardy-weinberg平衡检验,P值均0.05,符合遗传定律,具有群体代表性。3.1 IL-28B我们针对IL-28B rs12979860、rs12980275、rs8099917位点分别进行检测,两组间基因型分布相似,等位基因频率相似,差异不显著,具体如下:清除组rs12979860C/C型共43例,非C/C(C/T 6例、T/T 1例)型共7例,未清除组rs12979860C/C型共59例,非C/C型(C/T 9例、T/T 0例)共9例;两组间基因型分布无统计学差异(p=0.965);等位基因C与T频率在两组间无统计学差异,p=0.853。清除组rs12980275A/A型共43例,非A/A(A/G 6例、G/G 1例)型共7例,未清除组rs12980275A/A型共59例,非A/A(A/G 9例、G/G 0例)型共9例;两组间基因型分布无统计学差异(p=0.965),等位基因A与G频率在两组间无统计学差异(p=0.853)。清除组rs8099917T/T型共44例,非T/T(T/G 5例、G/G 1例)型共6例,未清除组rs8099917T/T型共58例,非T/T(T/G 10例、G/G 0例)型共10例;两组间基因型分布无统计学差异(p=0.671);等位基因T与G频率在两组间无统计学差异(p=0.756)。3.2 PD-1我们仅对PD-1 rs10204525位点进行检测,清除组A/A型比例略高于未清除组(50%vs.44%),差异不显著,两组间等位基因频率差异亦无统计学意义,具体如下:清除组rs10204525A/A型共25例,非A/A(A/G 19例、G/G 6例)型共25例,未清除组rs10204525A/A型共30例,非A/A(A/G 33例、G/G 5例)型共38例,两组间基因型分布无统计学差异(p=0.527);等位基因A与G频率在两组间无统计学差异(p=0.920)。结论:1.本研究使用peg-IFN-α+NAs的联合治疗、延长疗程策略,使HBe Ag阴性CHB患者HBs Ag清除率提高至34.2%,高于以往单药治疗、固定疗程的清除率(0%-8%)。2.单因素分析提示年龄、性别、基线ALT对HBs Ag清除没有明显影响。治疗过程中ALT再次升高、基线HBV DNA低载量、基线HBs Ag低水平及疗程中下降幅度明显均是HBs Ag清除的有利因素。Logistic回归分析提示HBs Ag水平是HBs Ag清除的良好预测因素,包括基线低水平(AUC为0.683,当基线HBs Ag水平为3.0lg IU/m L,预测HBs Ag清除的PPV为47.62%,NPV为85.37%)及治疗过程中的下降幅度,其中以治疗48周HBs Ag下降幅度的预测价值最好(AUC为0.940,当HBs Ag较基线下降1.8lg IU/m L时,其PPV可达90.91%)。提示基线HBs Ag低水平、治疗过程中HBs Ag下降幅度明显的患者可以作为“优势人群”重要筛选指标,标志着对IFN治疗具有良好的应答,值得进一步延长疗程,以追求HBs Ag清除,达到临床治愈。3.为分析宿主遗传易感性与HBs Ag清除的相关性,本研究对IL-28B基因rs12979860、rs12980275、rs8099917位点及PD-1基因rs10204525位点进行研究,结果显示,rs12979860、rs12980275、rs8099917位点基因多态性在清除组与未清除组差异不显著。rs10204525A/A型在清除组比例略高于未清除组,但差异无统计学意义。
【关键词】：HBeAg阴性慢性乙型肝炎 Peg-IFN-α+NAs HBsAg清除 IL-28b PD-1 SNP
【学位授予单位】：首都医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R512.62
【目录】：

• 中文摘要4-9
• 英文摘要9-14
• 前言14-16
• 第一部分16-24
• 1 研究对象及方法16-18
• 2 统计分析18
• 3 研究结果18-24
• 第二部分24-33
• 1 研究对象及方法24
• 2 确定研究位点24
• 3 宿主 DNA 的提取及测序24-25
• 4 统计分析25-26
• 5 研究结果26-33
• 讨论33-38
• 结论38-39
• 参考文献39-46
• 缩略词表46-47
• 综述47-55
• 参考文献52-55
• 攻读学位期间发表论文情况55-56
• 致谢56-58
• 个人简历58

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