出生体重与环境及遗传因素对青少年超重肥胖影响的巢式病例对照研究

发布时间：2018-02-05 21:04

本文关键词： 巢式病例对照研究青少年超重肥胖基因多态性高出生体重交互作用　出处：《复旦大学》2013年博士论文　论文类型：学位论文

【摘要】：[研究背景] 伴随着经济的发展、生活方式和膳食结构的改变,全世界的超重肥胖正在以令人担忧的速度增加。2010年,全球5岁以下超重肥胖儿童超过4200万,其中3500万在发展中国家,而儿童肥胖易发展成青少年肥胖,甚至成年肥胖。据世界卫生组织估计,到2015年,全球约有23亿成人超重者,肥胖者超过7亿。在我们国家超重肥胖也正以令人担忧的速度增加。近些年的调查结果显示,我国超重率约为24.15%-41.04%,肥胖率约为4.6%-23.75%。虽然各个地方调查的超重肥胖率存在差别,但都比较高,且呈上升态势,超重肥胖问题已不容忽视。超重肥胖与多种疾病密切相关。肥胖是多种严重慢性疾病的危险因素,如Ⅱ型糖尿病、心血管疾病、异常脂蛋白血症、高血压、睡眠呼吸暂停以及某些癌症；且还阻碍少儿心理行为发育和社会交际,压抑其潜能的发展；同时,超重肥胖也带来巨大的社会和经济负担。超重肥胖已成为目前全球公共卫生的严重问题之一。探索其发病机制,不仅可使肥胖者得到及时有效的治疗,也有利于有效干预措施的提出,预防肥胖的发生,从而遏制肥胖的流行。因为肥胖是Ⅱ型糖尿病、心血管疾病等多种疾病的危险因素,所以遏制肥胖的流行具有重要的公共卫生意义。超重肥胖作为一种慢性复杂性疾病,其发生与发展是由多个基因参与,受多种因素影响的过程,并不遵从简单的孟德尔遗传模式。目前的研究已发现,遗传因素、环境因素、生命早期因素及生物因素等均影响超重肥胖的发生发展。胎儿起源学说或发育起源学说是生命早期因素如出生体重与随后的超重肥胖相关的理论基础。胎儿起源学说或发育起源学说基于这样的观念：如果在胚胎发育的敏感阶段发生损伤,细胞或组织生长轨迹会发生改变来补偿该损伤,则发生生物学程序化。生物学程序化使胎儿的生长状态可以影响出生后的健康结局。双生子的研究已发现,肥胖的遗传度为0.78。近些年来,利用全基因组关联研究已辨别出上百个肥胖相关位点,但至今为止鉴别出的遗传位点的累积效应只能解释约2%的BMI总遗传变异。肥胖遗传度与基因变异的不一致性可能是由于基因位点间存在交互作用,如上位效应,或基因和环境因素间存在交互作用,即基因效应的发挥依赖于某环境暴露或陋习形成。研究发现,单个基因位点的多态性对肥胖发生发展的危险度较小,而多个基因位点多态性的联合作用和基因位点多态性与环境因素的联合作用却能显著增加肥胖发生发展的危险度。在目前关于基因位点多态性与肥胖的关系的众多研究中,得出了不一致甚至是相互矛盾的结果,可能是由于忽略了生命早期因素、基因与基因、基因与环境因素间的联合作用而引起的。因此,从生命早期因素、基因因素、环境因素及它们之间的交互作用角度探讨肥胖的发生发展,对于我们深入了解肥胖的机制具有重要意义。 [研究目的] 本研究探索生命早期的高出生体重对青少年期超重肥胖发生的影响,筛选与中国汉族青少年超重肥胖相关的基因多态性及单倍体型标志,以丰富和补充我国青少年超重肥胖易感性的生物标志,并探讨生命早期的高出生体重、遗传、环境因素间的交互作用,从而更全面的认识并解释超重肥胖发生发展的可能机制,为超重肥胖高危人群的识别及超重肥胖的预防干预措施的提出提供科学依据。 [研究方法] 本课题组在无锡惠山区、锡山区和江阴市建立有1993-1995年高出生体重出生队列。其中出生体重≥4000g的活产婴儿作为高出生体重暴露组,每一个高出生体重暴露对象配以一个同性别、同出生地区、同年出生的正常出生体重(2500-4000g)活产婴儿作为对照。该队列排除了死产、产后12天内死亡、先天性畸形、资料不全和随访困难者,最终有3230人纳入队列。本课题组分别于2005年10月至2007年1月和2010年10月至2012年4月对该出生队列进行了两次随访。本研究主要基于第二次的随访资料。第二次随访时,研究对象已进入青少年期,年龄主要集中在15-18岁。基线资料的调查主要包括孕产妇的一般特征、初次孕产期检查情况、产前复查情况、围产期及新生儿情况等,基线资料来自于当地妇幼保健所的妇女围产期保健数据库。在青少年期的随访调查中主要分为四部分：问卷调查、体格检查、代谢相关生化指标检测及代谢相关基因多态位点的基因型鉴定。调查问卷主要包括两部分：学生调查问卷和家长调查问卷。调查问卷主要调查学生及其家长的人口学一般特征、生长发育和心理情况、饮食情况、运动情况、生活方式、对肥胖的知识态度、个人及家族主要疾病史等。调查员均为统一培训的当地妇幼保健工作人员。按照WHO推荐的标准方法,现场对研究对象及其父母进行体格检查。体格检查的项目主要包括：身高、体重、血压、腰围、臀围等。在本次随访中,并进一步进行了巢式病例对照研究。将队列中发生超重肥胖的对象(排除病理性肥胖)作为病例,依照年龄、性别配以体重正常者作为对照。对两组人群统一采集血液样本,进行代谢相关生化指标血清总胆固醇、甘油三酯、血糖、载脂蛋白A1、载脂蛋白B、HDL、胰岛素、C肽和瘦素等的检测,并提取DNA利用基质辅助激光解析电离时间飞行时间质谱、基因直接测序等方法对瘦素受体、FTO、MC4R等基因上的10个单核苷酸多态位点(瘦素受体基因rs146442768位点、rs1137100位点和rs8179183位点、UCP1基因rs3811791位点和rs1800592位点、PPAR8基因rs2016520位点、FTO基因rs9939609、rs1558902和rs8050136位点、MC4R基因rs17782313位点)进行基因型的测定。利用Epidata软件建立数据库,双人双编录入数据。运用SAS9.2、MDR、SHEsis等软件对数据进行相关性分析、关联度估计、交互作用分析、连锁不平衡检验及单倍体分析等方面的统计学分析。 [研究结果] 1.研究对象的基本情况原高出生体重队列包含研究对象3230人,本次随访到研究对象2302人,随访率为71.27%,其中暴露组1156人,非暴露组1146人。本次随访时,研究对象主要集中在15-18岁,16、17岁者较多,占68.64%；研究对象中男生居多,占65.25%。超重肥胖者278人,超重肥胖率为12.08%；男生和女生的超重肥胖率分别为12.18%和11.88%；15岁、16岁、17岁和18岁者的超重肥胖率分别为12.63%、12.02%、10.50%和14.69%。 2.高出生体重对青少年期超重肥胖、腰臀围、腹型肥胖、血压及代谢相关生化指标的影响暴露组和非暴露组在青少年期超重肥胖发生率分别为14.88%和9.25%,两组超重肥胖发生率存在统计学差异(P0.05),高出生体重者超重肥胖发生率是正常出生体重者的1.61倍(95%CI=1.28,2.02)。在调整了性别、年龄、全家月总收入的影响后,该关联仍然存在(P0.05)。暴露组在青少年期胸围、腰围及臀围的均值分别为83.06cm、74.50cm、89.48cm,非暴露组分别为82.02cm、73.11cm、88.16cm,两组间存在统计学差异(P0.05),暴露组在青少年期胸围、腰围及臀围均高于非暴露组。暴露组与非暴露组腰臀比均值均为0.83,未发现两组的腰臀比存在统计学差异(P0.05)。暴露组与非暴露组在青少年期腹型肥胖的发生率分别为15.83%和9.77%,两组间存在统计学差异(P0.0001),暴露组在青少年期腹型肥胖的发生率是非暴露组的1.62倍(95%CI=1.30,2.02)。按性别分层后,两组间腹型肥胖的发生情况仍然存在统计学差异(P0.05)。暴露组与非暴露组在青少年期血压偏高的发生率分别为12.98%和12.57%,未发现两组间血压偏高的发生情况存在统计学差异(P0.05)。经非参数Wilcoxon秩和检验,未发现暴露组与非暴露组间在青少年期血清总胆固醇、甘油三酯、空腹血糖、载脂蛋白A1、载脂蛋白B、高密度脂蛋白、C肽、胰岛素和瘦素存在统计学差异(P0.05)。暴露组在青少年期胰岛素抵抗、胰岛细胞功能受损、胰岛素异常和C肽异常发生率分别为16.76%、0.58%、5.20%和2.31%,非暴露组分别为17.90%、0.44%、3.93%和2.62%,未发现两组间胰岛素抵抗、胰岛细胞功能受损、胰岛素异常和C肽异常发生情况存在统计学差异(P0.05)。 3.环境因素及其间的交互作用对青少年期超重肥胖的影响通过Logistic逐步回归分析发现,高出生体重(OR=1.80)、为独生子女(OR=1.84)、母亲受教育程度比较高(中等时OR=2.41,较高时OR=1.96)、每顿吃得很饱(OR=1.46)、经常吃膨化食品(OR=1.73)、经常吃西式快餐(OR=4.83)、双亲有一方肥胖(OR=1.64)或均肥胖者(OR=1.79)发生超重肥胖的风险较高。而进食速度较慢(OR=0.37)、食欲不好(OR=0.42)、个人反对肥胖(OR=0.52)、母亲反对肥胖(OR=0.56)、根据健康需求购买食物(OR=0.67)则是防止超重肥胖的保护因素。利用潜类别分析将研究对象进行聚类,267人归属于饮食喜好不良组,56人归属于饮食习惯不良组,1731归属于饮食习惯良好组,247人归属于饮食习惯一般组,1人的饮食资料缺失。 MDR的结果显示,在影响青少年期超重肥胖的众多因素中,高出生体重与饮食喜好存在1阶交互作用,高出生体重、饮食喜好和双亲肥胖存在2阶交互作用,高出生体重、饮食喜好、年龄和肥胖态度存在3阶交互作用。以相乘模型为基础的交互作用分析结果显示,高出生体重与饮食喜好交互项的OR值为0.37,95%CI为0.19-0.69,具有统计学差异(P=0.002)。而以相加模型为基础的交互作用分析结果显示,高出生体重与饮食喜好交互作用相对超额危险度RERI为-2.15(95%CI=-4.55,0.26),尚不能认为高出生体重与饮食喜好间存在相加交互作用。通过Logistic逐步回归分析发现,高出生体重(OR=1.75)、年龄较大(OR=1.25)、经常喝碳酸饮料(OR=1.56)、经常吃肉类食物(OR=1.59)、经常吃西式快餐(OR=1.69)、双亲有一方肥胖(OR=1.38)或均肥胖者(OR=1.62)、每天睡眠时间长者(OR=1.26)发生腹型肥胖的风险较高,而母亲受教育程度比较高(中等时OR=0.72,较高时OR=0.29)、食欲一般(OR=0.57)、个人反对肥胖(OR=0.57)、根据健康需求购买食物(OR=0.73)则是防止腹型肥胖的保护因素。 MDR结果显示,在影响青少年期腹型肥胖的众多因素中,高出生体重与睡眠时间存在1阶交互作用,肥胖态度、年龄和睡眠时间存在2阶交互作用,肥胖态度、年龄、母亲受教育程度和双亲肥胖存在3阶交互作用。以相乘模型为基础的交互作用分析结果显示,高出生体重与睡眠时间交互项的OR值为0.51,95%CI为0.28-0.95,具有统计学差异(P=0.035)。而以相加模型为基础的交互作用分析结果显示,高出生体重与睡眠时间的交互作用相对超额危险度RERI为-0.91,但RERl95%CI为-2.57-0.75,尚不能认为高出生体重与睡眠时间之间存在相加交互作用。 4.遗传因素及其间的交互作用对青少年期超重肥胖的影响在本研究中,对瘦素受体基因rsl46442768位点、rs1137100位点和rs8179183位点、UCP1基因rs3811791位点和rs1800592位点、PPAR8基因rs2016520位点、FTO基因rs9939609、rs1558902和rs8050136位点、MC4R基因rs17782313位点的基因型进行了鉴定。在检测的10个基因多态位点中,瘦素受体基因rs146442768位点未发现基因突变；瘦素受体基因rs1137100位点和rs8179183位点、UCP1基因rs3811791位点、PPAR8基因rs2016520位点、FTO基因rs9939609、rs1558902和rs8050136位点、MC4R基因rs17782313位点的杂合突变率均较高,而纯合突变率均较低；UCP1基因rs1800592位点的杂合突变率和纯合突变率均较高,分别为47.73%和26.01%。瘦素受体基因rs8179183位点携带GC/CC基因型者在青少年期超重肥胖的发生风险是携带GG基因型者的2.56倍(95%CI=1.26,5.18),FTO基因rs9939609位点携带TA/AA基因型者超重肥胖发生风险是携带TT基因型者的1.66倍(95%CI=1.03,2.68),FTO基因rs1558902位点携带TA/AA基因型者超重肥胖发生风险是携带TT基因型者的1.61倍(95%CI=1.00,2.60),FTO基因rs8050136位点携带CA/AA基因型者超重肥胖发生风险是携带CC基因型者的1.65倍(95%CI=1.02,2.65)。而未发现其它基因位点多态性与青少年期超重肥胖的发生存在相关性。连锁不平衡分析发现,FTO基因三个位点rs9939609、rs1558902、rs8050136之间完全连锁不平衡,由这三个位点组成的TTC和AAA单倍体型与青少年超重肥胖存在相关性(P0.05),携带TTC单倍体型者在青少年期超重肥胖的发生风险较低,而携带AAA单倍体型者在青少年期超重肥胖的发生风险较高。由瘦素受体基因SNPs位点rs1137100和rs8179183组成的AC单倍体型与青少年超重肥胖存在相关性(P=0.0080),携带AC单倍体型者在青少年期超重肥胖的发生风险较高。瘦素受体基因rs8179183位点、FTO基因rs9939609和rs8050136位点的单核苷酸多态性与青少年期腰围存在关联性(P0.05)；瘦素受体基因rs8179183位点、FTO基因rs9939609位点、rs1558902位点、rs8050136位点的单核苷酸多态性与青少年期腹型肥胖的发生有关(P0.05)；由瘦素受体基因rs1137100和rs8179183位点组成的AC单倍体型及由FTO基因rs9939609、rs1558902、rs8050136三个位点组成的TTC和AAA单倍体型与青少年腹型肥胖存在相关性(P0.05)；瘦素受体基因rs1137100位点和rs8179183位点不同基因型携带者其收缩压存在统计学差异(P0.05)；FTO基因rs9939609位点和rs8050136位点不同基因型携带者其舒张压存在统计学差异(P0.05)；UCP1基因rs3811791位点不同基因型携带者其空腹血糖分布具有统计学差异(P0.05)；瘦素受体基因rs8179183位点GG基因型携带者与GC/CC基因型携带者其血清载脂蛋白B浓度存在统计学差异(P0.05)；UCP1基因rs3811791位点和MC4R基因rs17782313位点不同基因型携带者其血清C肽浓度具有统计学差异(P0.05)。未发现瘦素受体基因rs1137100位点、rs146442768位点和rs8179183位点、UCP1基因rs1800592位点和rs3811791位点、PPAR8基因rs2016520位点、FTO基因rs9939609、rs1558902位点和rs8050136位点、MC4R基因rs17782313位点的不同基因型携带者间臀围、腰臀比、上臂和背部的皮脂厚度具有统计学差异(P0.05)。 MDR方法、以相乘及相加模型为基础的交互作用分析均未发现这些基因位点多态性间存在着交互作用。 5.环境因素和遗传因素的交互作用对青少年期超重肥胖的影响将环境及遗传因素均纳入Logistics回归模型进行分析,发现青少年超重肥胖的危险因素有FTO基因rs9939609位点突变、独生子女、母亲受教育程度较高、食欲好、经常吃西式快餐、双亲肥胖；青少年超重肥胖的保护因素包括进餐速度中等或偏慢、个人不认可肥胖。 MDR模型交互作用效应图显示,年龄与UCP1基因rs3811791位点多态、饮食喜好与FTO基因rs9939609位点多态、体育活动时间与静坐时间可能分别存在交互作用。以相乘模型为基础的交互作用分析显示,体育活动时间*静坐时间交互项的OR值为1.99,95%CI为1.18-3.37,有统计学差异(P=0.010)；没有发现年龄与rs3811791位点多态、饮食喜好与rs9939609位点多态存在相乘交互作用(P0.05),但在调整了其它环境和遗传因素的影响后,发现年龄*rs3811791位点多态交互项具有统计学意义(P=0.008),OR为2.00(95%CI=1.20,3.36)。以相加模型为基础的交互作用分析显示,体育活动时间与静坐时间存在相加交互作用。体育活动时间少静坐时间长者超重肥胖的发生风险是体育活动时间多静坐时间短者的1.86倍(95%CI=1.32,2.62),RERI为0.92,其95%CI为0.35-1.48。由于该交互作用的存在使体育活动时间少静坐时间长者发生超重肥胖的额外风险是体育活动时间多静坐时间短者的0.92倍。AP为50%,表明体育活动时间少静坐时间长者中,发生超重肥胖的危险性归因于两者交互作用的比例为50%。而未发现年龄与UCP1基因rs3811791位点多态、饮食喜好与FTO基因rs9939609位点多态间存在相加交互作用。 6.高出生体重与青少年超重肥胖关联的潜在机制分析瘦素受体基因rs8179183位点、FTO基因rs9939609位点、rs1558902位点、rs8050136位点的单核苷酸多态性与青少年期超重肥胖的发生有关(P0.05),而未发现其与出生体重存在相关性(P0.05)。MC4R基因rs17782313位点的单核苷酸多态性与高出生体重存在关联(P0.05),TC/CC基因型携带者高出生体重的发生风险要高于TT基因型携带者,是其的1.53倍(95%CI=1.01,2.33),而未发现其与青少年期超重肥胖的发生有关(P0.05)。 [结论] 1.与正常出生体重者相比,高出生体重者在青少年期超重肥胖的发生风险增加；出生体重与青少年期胸围、腰围、臀围、腹型肥胖的发生存在相关性,而与青少年期血压和代谢相关生化指标无关。 2.影响青少年超重肥胖的环境因素可能有：高出生体重、独生子女、母亲受教育程度、每顿吃得很饱、进餐速度、食欲、吃膨化食品、吃西式快餐、个人对肥胖的态度、母亲对肥胖的态度、是否根据健康需求购买食物、双亲肥胖状况。其中高出生体重与饮食喜好具有负相乘交互作用,即高出生体重者同时具有不良饮食喜好时,其在青少年期发生超重肥胖的风险要低于高出生体重和不良饮食喜好各自引起个体的超重肥胖风险之和。 3.瘦素受体基因rs8179183位点、FTO基因rs9939609位点、rs1558902位点、rs8050136位点的单核苷酸多态性与青少年期超重肥胖的发生可能有关。FTO基因rs9939609、rs1558902、rs8050136三个位点之间完全连锁不平衡,由这三个位点组成的TTC和AAA单倍体型和由瘦素受体基因SNPs位点rs1137100和rs8179183组成的AC单倍体型与青少年超重肥胖存在相关性。本研究所测的这些基因位点多态性间可能并不存在交互作用。 4.体育活动时间与静坐时间可能存在交互作用。 5.瘦素受体基因rs1137100位点、rs146442768位点和rs8179183位点、UCP1基因rs1800592位点和rs3811791位点、PPARδ基因rs2016520位点、FTO基因rs9939609、rs1558902位点和rs8050136位点、MC4R基因rs17782313位点的多态性不是高出生体重和青少年期超重肥胖共同的遗传基础,它们不是影响高出生体重和青少年超重肥胖相关联的潜在机制。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：复旦大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2013
【分类号】：R723.14

【参考文献】