孕期和哺乳期高脂饮食易化子代大鼠高血压生成的中枢机制研究

发布时间：2018-12-25 14:45

【摘要】：大量证据表明母亲肥胖或高脂饮食与成年子代代谢性疾病和心血管疾病相关。外周脂肪组织研究发现,肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin-system,RAS)和促炎因子(proinflammatory cytokines,PICs)表达异常参与子代心血管疾病的发生。孕期高脂饮食可诱发子代交感神经系统活性增加,促使高血压的发生。高脂饮食使子代对中枢刺激的敏感性增强,然而,参与子代高血压形成的中枢位点和调节机制尚不清楚。终板(lamina terminalis,LT)和室旁核(paraventricular nucleus,PVN)是重要的心血管中枢区域。LT包括穹隆下器(subfornical organ,SFO)、正中视前核(median preoptic nucleus,MnPO)和终板血管器(organum vasculosum,OVLT)。PVN是下丘脑的一个关键核团,由两部分组成,一是可合成和分泌血管加压素和催产素的大细胞区,另一是发出纤维直接投射到脑干和脊髓调节交感活动的小细胞区,小细胞区接受来自SFO关于循环肽的关键信息,然后PVN神经元通过延髓头端腹外侧区(rostral ventrolateral medulla,RVLM)和脊髓中间柱来控制交感神经。LT与PVN在血压长期调控及体液平衡中发挥重要作用,LT感知来源于循环的输入信号,并将这些信号传递给PVN,PVN再将信号传递给脊髓心血管控制中心,最后将信号发布到外周。SFO是一个缺乏血脑屏障的室周器官,是直接感知循环系统中各种信号分子的界面,更重要的是SFO和血脑屏障内参与心血管和能量调节核团PVN有直接的纤维联系,因此它能把其感知的外周关于心血管、体液和能量状态的信号传递给这些调节核团,从而维持机体正常的机能。大量研究证实SFO和PVN参与充血性心衰、高血压和代谢综合征的调节。因此本课题旨在探讨:母代高脂饮食是否通过调节子代鼠脑组织中重要心血管核团SFO和PVN的RAS成分、氧化应激和PICs的mRNA表达,从而改变子代大鼠对血管紧张素Ⅱ(AngiotensinⅡ,AngⅡ)和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)的敏感性,并且易化AngⅡ引起的高血压?为此,我们采用孕期和哺乳期给予高脂饮食的方法繁殖子代大鼠,所有子代交叉喂养(被原来组喂养或者相反组)分为四组:正常饮食子代被正常饮食母亲哺乳组(offspring of dams with CD during pregnancy and lactation,OCC)、正常饮食子代被高脂饮食母亲哺乳组(offspring of dams with HFD during lactation only,OCH)、高脂饮食子代被正常饮食母亲哺乳组(offspring of dams with HFD during pregnancy only,OHC)、高脂饮食组子代被高脂饮食母亲哺乳组(offspring of dams with HFD during pregnancy and lactation,OHH)。灌注AngⅡ前后,通过记录血压和心率的变化,并测量脑内重要心血管核团PVN和LT区域的RAS成分和PICs的mRNA表达,评价子代大鼠心血管指标的异常情况,确定参与血压调节的RAS成分和PICs。进一步通过子代大鼠股动、静脉置管,应用硝普钠和苯肾上腺素,检测清醒状态下子代大鼠压力感受反射功能,来评估心血管功能。同时,建立子代大鼠的脑室插管模型,清醒状态下脑室微量注射AngⅡ和TNF-α,观察血压和心率变化,评估动物对中枢刺激的敏感性。实时荧光定量多聚核苷酸链式反应(Real-time Quantitative Polymerase Chain Reaction,RT-qPCR)分析显示,孕期和/或哺乳期高脂饮食的3周龄子代鼠(OHH,OHC及OCH组)与孕期和哺乳期普通饮食子代鼠(OCC组)比,脑组织RAS成分(LT中AGT和ACE1;PVN中AT1R),NADPH氧化酶(LT中NOX2)及PICs(LT和PVN中TNF-α)的mRNA表达明显增加。10周龄OHC,OCH和OHH组与OCC组比较,给予PE升压诱发心率下降的斜率值均显著减小,OCH和OHH组大鼠给予SNP降压诱发心率增快的斜率值与OCC组比也显著减小,但是OHC组与对照组比并没有显著差异。与OCC组比较,脑室给予Ang II引起的增压效应在OCH和OHH组显著增加,但在OHC组未见明显差异。脑室给予Ang II均可引起各组动物心率下降,但各组之间无统计学意义。同时,与OCC组比较,脑室给予TNF-α引起的升压效应在OHC,OCH和OHH组显著增强,四组给予TNF-α后心率均显著增强,且OHC,OCH和OHH组引起心率增快效应较OCC组显著增强。缓慢泵注升压剂量Ang II后OHH,OHC和OCH组血压升高(21.3±3.9,25.0±3.8,29.7±2.9 mmHg),与OCC组(13.1±2.4 mmHg)比,高脂饮食大鼠表现出增压效应明显增强的趋势。实验各组给予Ang II前后心率无明显变化。(OCC+ANGⅡ)组与(OCC+saline)组比,LT中RAS成分(renin,AGT,ACE1和AT1R)、NOX2和促炎因子(TNF-α和IL-6,除IL-1β外)的mRNA表达显著增加,且与OCC组给予ANG II比较,高脂饮食组给予Ang II后RAS成分及促炎因子表达显著增加:OHC组的TNF-α和IL-1β;OCH和OHH组的renin,ACE1,TNF-α和IL-1β。此外,OCH和OHH组大鼠脑组织中的renin和ACE1及OHH组的IL-6和IL-1β的mRNA表达比OHC组给予ANG II后增加更明显。(OCC+ANGⅡ)组与(OCC+saline)组比,PVN中NOX2,TNF-α,IL-6和IL-1βmRNA表达明显增加,但renin,AGT,ACE1和AT1R的mRNA表达并没有显著增加。高脂饮食组大鼠泵注Ang II后与(OCC+ANG II)组大鼠比较,NOX2,IL-1β和IL-6的mRNA表达显著增加,而且OCH和OHH组的NOX2的m RNA表达比OHC组更明显。总之,高脂饮食子代表现出压力感受性反射敏感性减弱,及对脑室微量注射AngⅡ和TNF-α的压力应答增强。另外,全身慢性灌流AngⅡ使OHC,OCH及OHH组LT和PVN中RAS成分、NOX及PICs的mRNA表达增加,升压应答增强。研究表明,母代孕期和/或哺乳期高脂饮食使子代大鼠压力感受器反射敏感性下降,对AngⅡ和PICs的压力应答增强,高脂饮食上调了脑内心血管核团的RAS,NOX及PICs表达,进而增加子代易患AngⅡ诱导高血压的危险性。
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【学位授予单位】：河北北方学院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R725.4

【参考文献】