CYP3A5和MDR1的基因多态性与儿童急性淋巴细胞白血病的相关性研究

发布时间：2020-05-19 22:38

【摘要】： 目的:通过检测急性淋巴细胞白血病(Acute lymphoblastic leukemia ,ALL)患儿和对照组儿童中的细胞色素P450 3A亚家族(Cytochrome P450 subfamilyⅢA ,CYP3A) -6986A/G位点和多药耐药基因(Drug resisitance gene1,MDR1) C3435T、C1236T、G2677T/A位点的基因型分布特点,探讨CYP3A5、MDR1基因多态性与儿童急性淋巴细胞白血病易感性和临床特点的相关性;检测ALL患儿的P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)在不同时间点的表达活性,探讨MDR1基因多态性对P-gp活性的影响。 方法:1、采用病例—对照研究,应用单碱基延伸(Single Nucleotide Polymorphisms-shot,SNP-shot)方法,测定176例ALL患儿和170例正常对照组儿童的CYP3A5 -6986A/G和在同一染色体上的MDR1 C3435T、C1236T、G2677T/A的基因型分布、等位基因频率以及单倍型频率(同时结合2007年对CYP3A5 -6986A/G位点的SNPs研究结果)。2、运用流式细胞仪(Flow cytometry ,FCM)检测54例ALL患儿分别在初诊、强的松诱导后、VDLD化疗后的P-gp活性变化。3、将MDR1 C3435T、C1236T、G2677T/A的基因型分布和P-gp活性结合ALL患儿的性别、年龄、免疫表型、染色体数量、融合基因等指标进行临床相关性分析。 结果:1、ALL患儿与正常对照组儿童的CYP3A5 -6986A/G位点存在G/A、G/G和A/A三种基因型;MDR1 C3435T位点存在C/C、C/T和T/T三种基因型;MDR1 C1236T位点存在C/C、C/T和T/T三种基因型;MDR1 G2677T/A位点存在A/A、G/A、G/G、G/T、T/T和T/A六种基因型。 2、ALL患儿与正常对照组儿童在CYP3A5 -6986A/G位点的A/A基因型分布频率存在显著差异(22/267 vs 43/290,p=0.030);ALL患儿与正常对照组儿童在MDR1 C3435T位点的T/T基因型分布频率存在显著差异(85/176 vs 20/170,p0.0001)。 3、MDR1 C3435T、C1236T、G2677T/A的单倍型TTT/TTT在ALL的高危患儿的分布频率较高(7/42 vs 6/88 vs1/46,p=0.037)。 4、MDR1 C3435T、C1236T、G2677T/A的单倍型CTG/CCA在年龄≥10岁的ALL患儿的分布多于年龄10岁的ALL患儿(5/20 vs 7/146,p=0.006);MDR1 C1236T的CT杂合子在年龄≥6岁的ALL患儿的分布多于年龄6岁的ALL患儿(36/26 vs 46/65,p=0.036)。 5、MDR1 C3435T中携带TT基因型的ALL患儿其3年长期无病生存(Event-Free Survival,EFS)较低(p=0.03);MDR1 C1236T中携带CC基因型的ALL患儿其3年EFS较低(p=0.047)。 6、本研究并未发现MDR1的SNPs间P-gp的活性存在明显差异。小结:1、CYP3A5 -6986A/G的基因多态性与儿童ALL的患病易感性相关;MDR1 C3435T的基因多态性与儿童ALL的患病易感性相关。 2、MDR1的基因多态性的单倍型可以考虑作为评判ALL危险度的指标之一。 3、MDR1的基因多态性可能与ALL患儿的EFS有关。 4、MDR1的基因多态性对P-gp的活性的影响有待进一步研究。
【图文】：

图 1：随机单样本位点分型图电泳峰形图：橙色峰为标准尺寸(SIZE STANDARD)，蓝色、绿色、红色、黑色峰分别代表延伸加入 ddGTP、ddATP、ddTTP 和 ddCTP 的延伸产物，峰下面标注的等位基因(如果用的延伸引物是正向的，则跟延伸加入的碱基一致，如果是反向的，则跟延伸加入的碱基互补)。二、MDR1 C3435T、MDR1 C1236T、MDR1 G2677T/A 和 CYP3A5 -6986A/G 的位点验证：实验结果与美国国立生物信息中心(The National Center for BiotechnologyInformation ，NCBI)的相应的 MDR1 C3435T、MDR1 C1236T、MDR1 G2677T/A 和CYP3A5 -6986A/G 的位点通过哈迪—温伯格平衡(Hardy-Weinberg equilibrium，HWE检验，p 值 > 0.05，基因频率与其报道无显著性差异(见表 1)。表 1：本实验各基因型频率与基因组单体型图(Hapmap)的对比基因型基因频率(本实验值)基因频率（Hapmap）HWEP 值
【学位授予单位】：苏州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2010
【分类号】：R733.7

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本文编号：2671589