白介素-6、基质金属蛋白酶3基因多态性与青少年特发性脊柱侧凸相关性的研究

发布时间：2020-06-22 10:50

【摘要】：研究背景:青少年特发性脊柱侧凸(Adolescent idiopathic scoliosis,AIS)是指特发于青少年时期的脊柱侧弯从而导致的身躯畸形,轻度时影响青少年患者的外观、心理健康和身体正常发育,重度时可能影响心肺功能从而威胁到健康和生命。目前关于AIS的发病机制尚不完全明确,多认为与疾病、激素异常、组织发育异常、遗传等因素有关,且以遗传因素最为常见。因此,研究AIS的相关基因遗传多态性对于该疾病的预防和诊疗具有重要意义。IL-6启动子区174位点多态性、MMP3启动子区-1672多态性已被报道与多种疾病有关,且参与多种骨组织疾病的发生和发展,但目前关于该二位点多态性与中国汉族青少年人群中AIS相关性的报道尚不多见且未取得一致结论。第一部分IL-6、MMP3基因多态性与AIS易感及疗效的相关性研究目的:初步探讨IL-6基因启动子区-174位点(rs1800795)、MMP3启动子区-1672位点(rs3025058)单核苷酸多态性与AIS易感性及手术或矫形支具治疗疗效的相关性,并分析两基因位点之间的交互作用。研究方法:1.选取2013年1月至2016年6月在郑州大学第一附属医院就诊的符合纳入条件的AIS患者172例作为病例组,同期选取来我院体检的同龄段脊柱正常者210例作为对照组。所收集病例组患者均接受手术治疗(64例)或矫形支具治疗方案(108例),并根据治疗前及一年后的检查结果分为疗效良好组和疗效不良组。2.采用聚合酶链反应(PCR)及测序手段检测病例组及对照组的IL-6-174位点及MMP3-1672位点的基因型,并分别比较病例组和对照组之间、疗效良好组和疗效不良组之间的基因型及等位基因频率分布差异。Logistic回归分析两基因多态性位点与AIS易感及疗效之间不同遗传模式下的相关性;采用广义多因子交互模型(GMDR)分析两位点之间的交互作用。研究结果:1.病例组和对照组中两基因位点分布均符合Hardy-Weinberg平衡。病例组中IL-6-174位点GG、GC、CC基因型的分布频率分别为69.8%(120/172)、24.4%(42/172)及5.8%(10/172),对照组中分布频率分别为64.7%(136/210)、28.6%(60/210)及6.7%(14/210),两组间无统计学差异(χ~2=1.074,P=0.585);病例组中MMP3-1672位点6A6A、6A5A、5A5A基因型的分布频率频率分别为64.0%(110/172)、29.7%(51/210)及6.3%(11/172),对照组中的分布频率分别为67.1%(141/210)、28.1(59/210)和4.8%(10/210),两组间分布均无统计学差异(χ~2=0.685,P=0.710)。Logistic回归分析结果显示,两位点基因型多态性在各种遗传模式下与AIS的易感均无相关性。2.在病例组中,治疗一年后101例患者疗效良好,其余71例患者出现疗效不良,两组间IL-6-174位点基因型分布无统计学差异(χ~2=4.760,P=0.093),但等位基因频率分布统计学差异显著(χ~2=4.680,P=0.031);MMP3-1672位点基因型及等位基因频率分布均无统计学差异(χ~2=1.098,P=0.580;χ~2=1.072,P=0.300)。Logistic回归分析显示,IL-6-174位点G等位基因相对于C等位基因有更高的风险出现疗效不良[OR(95%CI)=3.226(0.1.352~6.472),P=0.004],且与疗效有独立相关性。亚组分析表明,IL-6-174位点仅在支具治疗方式下与疗效有相关性;3.GMDR分析显示,IL-6-174位点与MMP3-1672位点在AIS疗效影响上有交互作用(P0.05),但二者构建的交互变量对于AIS疗效无显著相关性(P0.05)。研究结论:1.IL-6启动子区-174位点、MMP3启动子区-1672位点与AIS易感性之间无相关性;2.MMP3-1672多态性与AIS疗效无相关性,但IL-6-174位点多态性与AIS支具治疗疗效具有独立相关性,携带G等位基因有更高的风险出现疗效不良。3.IL-6启动子区-174位点与MMP3启动子区-1672位点之间可能存在交互作用,但需要进一步的研究才能明确。第二部分IL-6基因多态性与AIS患者骨密度相关性的研究研究目的:从IL-6-174位点基因型、IL-6表达水平以及骨密度参数、骨代谢指标之间的相关性出发,初步探讨IL-6-174位点多态性在AIS患者不同疗效组间差异的原因。研究方法:1.采用双能X线吸收骨密度仪测定172例AIS患者的股骨颈和腰椎L2~L4的骨密度(BMD)及骨矿含量(BMC)。采集所有患者的清晨空腹静脉血液及中断尿液样本,分别采用酶联免疫吸附法(ELISA)及全自动生化分析仪检测其血清IL-6水平、骨代谢参数骨碱性磷酸酶(BALP)、骨钙素(BGP)、抗酒石酸酸性磷酸酶-5b(TRACP-5b)、尿钙(尿Ca)、尿钙/肌酐(尿Ca/Cr)指标。2.分别分析手术治疗方式和矫形支具治疗方式下不同疗效组间各参数的差异;Logistic回归分析各参数与疗效的相关性;分析不同基因型下血清IL-6水平、骨密度参数及骨代谢参数的差异;Pearson相关性分析血清IL-6水平、骨密度参数、骨代谢参数之间的相关性。研究结果:1.手术治疗方式下疗效良好组和疗效不良组间IL-6-174位点基因型分布无差异(χ~2=0.979,P=0.613),一般病例资料、血清IL-6水平、骨密度参数、骨代谢指标也均无差异(均P0.05);支具治疗方式下不同疗效组间IL-6-174位点基因型分布有统计学差异(χ~2=6.427,P=0.04),且疗效良好组腰椎BMD、BMC显著高于疗效不良组,血清IL-6水平、TRACP-5b、尿Ca及尿Ca/Cr显著较低(P0.05),其余指标均无显著差异。2.Logistic回归分析显示,IL-6-174位点等位基因、股骨颈BMD、腰椎BMD及TRACP-5b指标是支具治疗方式下疗效的独立相关因素。3.IL-6-174位点不同基因型下对应的血清IL-6水平差异显著(P0.05),股骨颈BMD、股骨颈BMC、椎骨BMD、椎骨BMC、TRACP-5b、尿Ca及尿Ca/Cr在不同基因型间均有统计学差异(P0.05);Pearson相关性分析表明,血清IL-6水平、骨代谢指标TRACP-5b及尿Ca/Cr与各骨密度参数之间均呈负相关性(r1,P0.05),血清IL-6水平与骨代谢指标TRACP-5b及尿Ca/Cr指标之间呈正相关性(r1,P0.05)。研究结论:1.IL-6-174位点基因型与AIS手术治疗方式的疗效无相关性,与佩戴矫形支具治疗方式下的病情进展有独立相关性,携带G等位基因的患者畸形进展的风险更高;2.IL-6-174位点多态性影响支具治疗方式下病情进展的机制在于IL-6-174位点多态性影响IL-6的表达,并通过IL-6水平影响骨代谢中的骨吸收过程,导致AIS患者的骨密度出现差异从而影响其支具治疗疗效。全文结论本研究全文结论如下:IL-6启动子区-174位点多态性及MMP3启动子区-1672位点多态性与AIS的易感均无相关性;MMP3-1672位点与AIS手术及支具治疗疗效、IL-6-174位点与AIS手术治疗疗效均无相关性,但IL-6-174位点多态性与AIS患者矫形支具治疗下的病情进展情况相关,其机制可能在于该启动子区多态性影响IL-6的表达水平,而IL-6参与骨代谢中的骨吸收过程,不同的骨吸收水平引起AIS患者骨密度的差异累积,从而影响矫形支具治疗下的病情进展情况。
【学位授予单位】：郑州大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R726.8
【图文】：

图 4.1 矫形手术疗效良好典型病例（女，14 岁，就诊时主弯 Cobb 角 46°；A-B：术前正侧位 X 线片，主胸弯 Cobb 角 46°，矢状位失平衡；C-D:术后 3 月复查正侧位 X 线片，Cobb角 3°，矫正效果良好；E-F：术后 1 年，冠状位及矢状位平衡良好，矫正度数无丢失；G-I：后路椎弓根植入螺钉矫形术过程。）

图 4.2 手术治疗疗效不良典型病例（患者女，就诊时 10 岁，A-B：术前正侧位 X 线片，主胸弯 Cobb 角 59°，冠状位矢状位严重失衡；C-D:术后 3 月复查正侧位 X 线片，Cobb 角 2°，矫正效果良好，冠状位矢状位平衡良好；E-F：术后 1 年，冠状位部分失平衡，矫正度数丢失＞10°）

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