【摘要】：目的:(1)描述2009-2017年襄阳市城区手足口病流行趋势,比较肠道病毒71型(Enterovirus 71,EV-A71)灭活疫苗在襄阳市城区大规模集中接种前后该地区手足口病人群、地区及时间分布特征。(2)构建手足口病在襄阳市城区流行的传播动力学模型,基于模型评估EV-A71疫苗大规模集中接种对襄阳市城区手足口病发病的影响;并比较EV-A71疫苗集中接种结合常规接种策略和单纯常规接种策略对当地EV-A71相关手足口病发病的影响。(3)分析EV-A71疫苗上市后襄阳市城区手足口病病原谱的变化,为疫苗上市后手足口病的病原学监测提供科学依据。方法:(1)EV-A71疫苗上市前后襄阳市城区手足口病的人群、地区和时间分布特征变化本部分研究依托2016-2017年襄阳市城区开展的《EV71疫苗预防效果社区干预试验研究》,该项目通过2016年9-10月在襄阳市城区0-71月龄儿童中集中接种EV-A71疫苗,然后转入常规接种,通过对目标人群手足口病发病的监测,评估EV-71疫苗的安全性和有效性。本部分研究使用的EV-A71疫苗接种数据来源于《湖北省免疫规划信息管理系统》,手足口病发病数据来自《疾病监测信息报告管理系统》,EV-A71、CV-A16和其他肠道病毒血清型数据来自湖北省手足口病病原学监测。采用描述性流行病学研究方法对襄阳市城区2009-2017年手足口病流行情况进行分析,比较手足口病报告早期(2009年1月-2010年12月)、疫苗使用前期(2011年1月-2016年9月)与疫苗使用期(2016年10月-2017年12月)该地区手足口病人群、地区和时间分布特征以及肠道病毒血清型(EV-A71、CV-A16和其他肠道病毒)构成变化。(2)基于传播动力学模型评估EV-A71疫苗大规模接种对该地区手足口发病的影响,以及不同接种策略对EV-A71相关手足口病发病的影响本部分研究采用《疾病监测信息报告管理系统》中2013年1月-2016年9月的手足口病报告数据和同时期湖北省手足口病病原学监测中EV71、非EV-A71(CV-A16和其他肠道病毒)血清型数据,构建时间序列易感者-感染者-恢复者(Time-series Susceptible-Infected-Recovered,TSIR)模型对襄阳市城区2013年1月-2016年9月手足口病及EV-A71和非EV-A71相关手足口病发病情况进行传播动力学建模,估计手足口病及不同肠道病毒血清型感染病例的传播动力学参数(包括季节性传播率及基本再生数)。利用模型估计的参数预测未使用EV-A71疫苗情况下襄阳市城区2016年10月-2017年12月手足口病发病情况,并与实际报告的手足口病发病情况进行比较,分析EV-A71疫苗使用对手足口病发病的影响。此外,通过TSIR模型比较EV-A71疫苗集中接种结合常规接种策略和单纯常规接种策略下2016年10月-2019年12月该地区EV-A71相关手足口病发病情况。(3)EV-A71疫苗上市后襄阳市城区手足口病病原谱的变化本部分研究依托《EV71疫苗预防效果社区干预试验研究》及《襄阳地区手足口病病原谱及相关肠道病毒感染自然免疫效果研究》,采用EV-A71核酸测定试剂盒、肠道病毒通用型核酸测定试剂盒及测序等方法对EV-A71疫苗上市1年内(2016年10月-2017年9月)襄阳市城区报告的手足口病病例临床标本进行肠道病毒血清型分型。通过分析疫苗上市后1年内手足口病病原谱变化特征,比较手足口病病例中有EV-A71疫苗接种史与没有EV-A71疫苗接种史患者人群特征、疾病严重程度以及肠道病毒血清型分布差异。结果:(1)2016年9月10日-2017年12月30日襄阳市城区总共有54,627儿童接种了EV-A71疫苗(102,126剂次),其中47,499位儿童(86.95%)在此期间全程接种了2剂次EV-A71疫苗。分别有40,244人(73.67%)和29,812人(62.76%)人在2016年9-10月集中大规模接种第1剂次和第2剂次疫苗。2009-2017年襄阳市城区共报告56,643例手足口病病例,其中重症191例(包括死亡20例)。9年间,该地手足口病发病率整体呈先上升后下降趋势,2011年达到最高(473.83/10万),2017年降至179.06/10万,并且总人群及各年龄组发病率均低于2009-2016年平均发病率。2017年重症率(0.87/10万)也低于前八年平均水平(0.98/10万)。2017年无死亡病例报告。与疫苗使用前期(2011年1月-2016年9月)相比,疫苗上市后(2016年10月-2017年12月)3-5岁患者比例升高(29.22%vs 25.73%,P0.001),而小于1岁龄患者比例降低(10.19%vs 13.12%,P0.001)。手足口病两个发病高峰分别为4-6月和10-12月,2009-2016年首个发病高峰要高于第二个高峰;而2017年首个发病高峰下降与第二个高峰持平,两个发病高峰病例数分别占全年病例总数的31.83%和32.28%。重症病例发病高峰主要在4-6月,而死亡病例集中在4-5月。病原学监测系统数据显示整个襄阳市疫苗使用期EV-A71感染比例(6.54%)比疫苗使用前期(28.09%)降低。(2)采用TSIR模型拟合2013年1月-2016年9月襄阳市城区手足口病、EV-A71和非EV-A71相关手足口病发病数,分析表明拟合的三个TSIR模型具有较好的拟合度,R~2分别为0.83、0.91和0.80。从模型估计手足口病、EV-A71和非EV-A71相关手足口病的传播率分别为5.35×10~(-5)(四分位间距(Interquartile range,IQR):4.74×10~(-5)-6.06×10~(-5))、5.56×10~(-5)(IQR:5.01×10~(-5)-6.18×10~(-5))和4.22×10~(-5)(IQR:3.83×10~(-5)-4.63×10~(-5));基本再生数分别为2.21(IQR:1.96-2.50)、2.93(IQR:2.64-3.26)、1.97(IQR:1.79-2.16)。季节性传播率和基本再生数在寒假、暑假和国庆期间达到低谷值;季节性发病率高峰值出现在10-16周和36-44周,比病例高峰出现时间早近1月。模型预测结果显示,疫苗使用期(2016年10月-2017年12月)手足口病总病例数(5,240例)较模型预测未使用疫苗情况下(10,238,IQR:8,246-12,524例)减少48.82%;模型预测EV-A71感染病例2,213(IQR:2,065-2,361)例,疫苗使用期EV-A71病例(127例)显著减少;疫苗使用期非EV-A71感染病例(5,113例)较模型预测(6,180,IQR:4,676-7,792例)减少17.27%。集中接种结合常规接种策略能够显著降低EV-A71感染病例数,1年内需要接种疫苗数(number needed to vaccinate,NNV)高于常规接种策略,而3年内集中接种比例为10%结合常规接种策略时NNV低于常规接种策略。(3)对疫苗上市1年内(2016年10月-2017年9月)采集的全部手足口病样本进行检测,总共检测了3,208例样本(采样率84.27%)。共检测出11种肠道病毒血清型,其中CV-A6(1,257例,47.67%)和CV-A10(335例,12.67%)比例最高,EV-A71比例降至3.34%(88例)。从主要血清型的时间分布来看,CV-A6感染病例在2017年3-4月达到最大,在2016年12月和2017年9月分别形成一个小高峰;CV-A10和CV-A5病例在2017年4月达到最大,而CV-A2病例在2017年6月达到最高。从接种EV-A71疫苗与手足口病发病的情况来看,发病前有EV-A71疫苗接种史的患者占29.37%(1,118例),此次发病与相邻一次EV-A71疫苗接种时间间隔4.32(IQR:1.94-6.17)月,38.68%患者发病接种间隔在28天-3月。接种疫苗的手足口病患者中EV-A71感染比例低于未接种疫苗患者(0.25%vs 4.68%,P0.001),而CV-A6感染比例(51.25%)高于后者(46.11%,P=0.017)。1年内两组患者中其他主要流行血清型构成相同,但在不同的时间检出比例存在差异。此期间共报告23例重症患者均为II期。只有2位重症患者为EV-A71感染,发病前均未接种EV-A71疫苗。结论:(1)EV-A71疫苗上市后各年龄组手足口病发病率降低,手足口病首个发病高峰下降,并与第二个发病高峰持平。(2)集中接种EV-A71疫苗能显著减少EV-A71相关手足口病。与单纯常规疫苗接种策略相比较,集中接种结合常规接种策略能够迅速降低EV-A71相关手足口病发病。各种接种策略中,集中接种比例10%结合常规接种策略3年内NNV最小。(3)疫苗使用后主要流行血清型为CV-A6和CV-A10。
【学位授予单位】：华中科技大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R725.1
【图文】：
襄阳市为湖北省手足口病高发地区，位于湖北省（位于中国中部偏南）的西北部，处于长江支流汉江的中游（见图 1）。襄阳地理位置为东经 110o45’至 113o43’，自东向西的最长跨度为 220 千米；北纬 31o14’至 32o37’，自南向北的最长跨度为154 千米。整个襄阳市占地面积 19,727.68 平方千米，其中城区面积 3,670.74 平方千米。襄阳市管辖 3 个城区（襄城区、樊城区和襄州区）、3 个县级市（老河口市、枣阳市和宜城市）和 3 个县（南漳县、谷城县和保康县）。截止至 2015 年底，襄阳市人口合计 5,915,775 人，其中城镇人口 2,809,021 人，农村人口 3,106,754 人；男性 3,033,413 人，女性 2,882,362 人，其中三个城区总人口 2,246,379 人，城镇人口和农村人口分别为 1,333,512 人和 912,867 人，男女各 1,142,280 人和 1,104,099人。2015 年襄阳市人口出生率为 10.77‰，死亡率为 3.97‰，人口自然增长率为6.79‰，其中襄州区、襄城区和樊城区三个城区的出生率分别为 12.10‰、10.24‰和 10.77‰，死亡率分别为 3.83‰、3.14‰和 3.97‰，人口自然增长率分别为 8.27‰、7.10‰和 6.80‰[52]。襄阳属于亚热带季风气候，年平均气温为 15oC-16oC，1 月份平均气温为 2oC-3oC，7 月份平均气温为 27oC-28oC，年平均相对湿度为 76%，年降水量为 1000 毫米[53]。
襄阳市城区2009-2017年手足口病病例时间分布
华 中 科 技 大 学 博 士 学 位 论 文2.4.2 襄阳市城区手足口病重症病例时间分布特征重症病例分布也存在季节性，发病高峰出现在 4-6 月。2009-2017 年重症病例主要发生在 2010、2011 和 2016 年，其中 2011 年重症病例发生在 1-7 月份和 9 月份，2011 年重症病例发生在 5-12 月份，而 2016 年重症病例较多，主要发生在疫苗上市前的月份（4-8 月）。2017 年重症病例较 2016 年显著降低，主要发生在第一个发病高峰（见图 1-3）。
【参考文献】
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本文编号：
2755339
