染色体22q11微缺失综合征的筛查与诊断及其智能发育状况的研究

发布时间：2020-08-02 19:49

【摘要】： 染色体22q11微缺失综合征(22q11 Deletion Syndrome,22q11 DS)是常见的遗传性智能发育迟滞疾病之一,发病率高达1/4000,常由22号染色体长臂1.5-3Mb杂合性缺失导致,其临床表型变异广泛,常累及多个系统,影响患儿的身心健康,造成家庭和社会的沉重负担。早期筛查、早期诊断和随访病人,并及时开展特殊教育,能改善患儿的生活质量,对患儿家庭和社会均意义重大。本研究应用SYBR(?) Green I染料的单引物TUPLE1实时荧光定量PCR(Real-Time Polymerase Chain Reaction,RT-PCR)的方法来筛查22q11 DS其DNA拷贝数的改变,并证实这是一种经济、快速和有效的方法。该方法受试者工作特征曲线(Receiver operating characteristic,ROC)下的面积(area under the curve,AUC)高达0.995,与AUC=0.5相比,在统计学上具有显著差异,说明其诊断价值较高;研究中还进一步探讨了筛查的最佳切值问题,结果发现以TUPLE1/G6PDH相对基因拷贝数比值0.79为最佳切值,可达到100%的筛查灵敏度和94.2%的特异度。此外,通过增加22q11微缺失区域的引物数量,进行多引物RT-PCR,还发现了2例不典型缺失病人,同时也收集了缺失位点和缺失片段长度的相关信息,为后续基因型和临床表型的相关性研究提供了基础。本研究于国内首次相对量化了对于22q11 DS有预测诊断意义的临床特征及其组合,较为全面的观察评估了22q11 DS常见报道存在异常的面部、心脏、免疫、内分泌、生长发育、认知和精神行为情况。研究结果显示“综合征性的心脏畸形”(即心脏畸形合并其他两项以上临床表现)这一特征的判别式能力最高,达84.2%,说明其预测诊断22q11 DS的效力最高;进一步Logistic回归分析发现,免疫问题、整体面容异常和先天性心脏病是三项最重要的预测诊断22q11 DS的临床表型变量,并建立了相对应的Logistic回归方程:Y=-8.278+2.240x1+4.317x2+4.164x3,P=exp(y)/[1+exp(y)],以指导临床早期发现病人,提高检出率。迄今,关于我国22q11 DS患儿智能状况的研究尚是空白。本研究应用韦氏儿童智力量表和社会适应量表评价了22q11 DS患儿的智商和社会适应能力。结果发现我国22q11 DS患儿的智力呈轻至中度落后,智能状态较威廉斯综合征患儿好,但其操作智商和言语智商发展不平衡倾向明显,言语智商相对偏差,与美国22q11DS患儿的智商分离趋势相反,考虑受两国不同文化背景,不同的特殊教育系统等环境因素影响。我国22q11 DS患儿的社会适应能力较差,与同智龄小年龄正常儿童相仿,但明显落后与同年龄正常儿童,且各维度发展不均衡。要改善我国22q11DS患儿智力低下的现状,相关的特殊教育的力度尚有待加强,尤其需要强化语言训练;要依据患儿的强项、弱项开展针对性的智力发育干预,同时循序渐进地开展社会适应能力的培训。
【学位授予单位】：浙江大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2009
【分类号】：R725.9
【图文】：

染色体2,数据库,22号染色体,临床表现

22号染色体于1999年完成所有的测序127]。但是之前，人们就已经发现，尽管 22q11DS有各种各样的临床表现，但是在基因型上大多数都存在 22ql1.2区域(见图1.2)的微缺失。

序列,缺失,病人,发生率

Beverly等研究了300例22ql1ns病人，发现其中259例病人(56.30，0)有LeR一A和LCR一D之间的3Mb大小的缺失，22例病人(73%)有LCR一A和LCR一B之间的1.SMb的缺失，另有小部分是另一些类型的缺失，如LCR一A和LCR一C之间的，或者LCR一A和LcR一D之间的不典型缺失(见图1.3)[28]。这些不典型的缺失，常规FlsH探针往往不能覆盖，需要基于粘粒毗连序列群，根据染色体22ql1.2的相应区域建立特殊的FlsH探针来诊断[27]。此外，也有一些病人有典型的22ql1DS综合征的症状，但是FISH却找不到缺失的证据，部分这样的病人中被发现存在点突变，可能位于T一boxl(TBxl)基因中[33l。也有可能虽然存在和22ql1Ds一样的临床表现，但却不是因为22号染色体的问题而引起的，例如5ql1.2缺失I34]，10号染色体异常，色素域解旋酶DNA结合蛋白7(chromedomainhelicaseDNAbindingprotein7，cHD7)突变，或者生前暴露于异维A酸或高糖等因素引起相似的临床症状[，，一9]。浇

实验流程,多引物,病人,研究对象

本课题中对所有研究对象均进行TUPLEI单弓}物RT一PCR检测。对于检测阳性及可疑的病人，进一步行FISH验证和多引物RT一PCR检测;对于检测阴性的病人，抽取25例亦进行FISH验证和多引物RT一PCR检测(见图2.1)。

【参考文献】