少汗型外胚层发育不良家系致病基因鉴定研究

发布时间：2020-08-02 22:36

【摘要】：目的:1.对通过先证者收集到的少汗型外胚层发育不良(hypohidrotic ectodermal dysplasia,HED)家系进行详细临床检查及家系调查,分析该家系的遗传方式及表型特点。2.运用目标区域捕获高通量测序技术,对收集到的HED家系的致病基因进行筛查,分析可能存在的潜在突变,丰富中国患者HED相关基因突变谱;为该病的发病机制和分子遗传学研究提供依据,同时,为家系内患者及携带者提供遗传咨询和产前诊断,减少出生缺陷。方法:1.本课题组成员通过对一例先天多数牙缺失患儿进行口腔检查及全身体格检查发现该患儿临床表现为头发纤细稀少、卷曲发黄,皮肤干燥少汗,乳恒牙先天缺失及畸形,与在线《人类孟德尔遗传》OMIM数据库(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omin)中HED典型特征一致,临床诊断为HED。我们通过先证者收集该HED家系成员临床资料,询问家系成员基本情况,并进行详细口腔检查。根据所收集家系资料,绘制出遗传图谱,分析其遗传方式和表型特征;对家系中先证者(Ⅲ3)、同胞兄弟(Ⅲ4)及其父母(Ⅱ3,Ⅱ4)进行外周血采集,采用酚-氯仿法从外周血中提取基因组DNA。2.针对目前已知的HED致病基因,对先证者(Ⅲ3)的基因组DNA进行目标区域捕获高通量测序,筛选出候选致病基因。3.采用Sanger测序对先证者(Ⅲ3)自身、该家系内的其他成员(Ⅲ4,Ⅱ3,Ⅱ4)及家系外正常人群进行候选致病基因验证,确定致病基因。结果:1.本研究家系3代共11名成员,其中含2名患者,2名携带者。患者(Ⅲ3,Ⅲ4)临床检查结果显示:头发稀疏卷曲、纤细发黄,眉毛、睫毛稀少,少汗,眼周皱纹色素沉着,鼻梁塌陷,呈鞍状鼻,口唇增厚外翻、口周色素沉着。口腔检查结果显示:先天乳恒牙缺失及牙齿畸形,缺牙区牙槽嵴低平,但缺失牙齿数目及部位略有不同。先证者(Ⅲ3),男,7岁,混合牙列期,萌出乳牙9颗,牙位:51,53,55,63,65,73,75,83,85,萌出恒牙4颗,牙位:16,26,36,46,萌出牙51,53,63,73,83为锥形牙,全口曲面断层X线片示:颌骨内存在33,43恒牙胚,其余缺失牙区未见恒牙胚,先天缺失恒牙22颗。患者(Ⅲ4),男,4岁,乳牙列期,现口内萌出乳牙10颗,牙位:51,53,55,61,63,65,73,75,83,85,萌出牙51,53,61,63,73,83为锥形牙,全口曲面断层X线片示:颌骨内存在16,26,36,46,12,22,33,43恒牙胚,其余缺失牙区未见恒牙胚,先天缺失恒牙20颗。携带者(Ⅱ4),女,32岁,毛发稀疏,汗腺分泌正常。口腔检查结果显示:52乳牙滞留,12,22缺失,52,23为锥形牙,全口曲面断层X线片示:颌骨内无12,22恒牙胚。携带者(I1),女,67岁,具有先天缺牙、锥形牙、毛发稀疏等轻度临床表现。家系内其他成员表现正常。2.根据收集到的家系资料绘制了该家系遗传图谱,从遗传图谱可见该家系符合X染色体隐性遗传的特点:家系中所有患者为男性,女性为携带者,男性患者的双亲表型正常,其致病基因来自母亲。3.经高通量测序和Sanger测序验证,该家系先证者(Ⅲ3)EDA基因第3外显子存在一错义突变,第463位碱基CT(c.463CT),导致其编码的第155位氨基酸由精氨酸变为半胱氨酸(p.Arg155Cys);先证者同胞弟弟(Ⅲ4)存在同一位点突变(EDA:c.463 CT);先证者母亲(Ⅱ4)同一位点呈现C和T的杂合峰,显示为杂合突变携带者,先证者父亲(Ⅱ3)同一位点显示C的单峰,即与野生型序列相同。100名正常人均无此EDA基因相同突变。结论:1.本研究家系3代共11名成员,其中含2名患者(Ⅲ3,Ⅲ4),基因诊断为XLHED。2.该家系中患者存在EDA基因c.463 CT位点突变,EDA基因为此HED家系的致病基因。
【学位授予单位】：郑州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R725.9
【图文】：

图 3 HED 家系先证者（Ⅲ3）（A 正面相 B 侧面相 C 曲面断层片 D, E, F 口内相）2.2.2 先证者同胞兄弟（Ⅲ 4 ）临床资料1)一般情况患者（Ⅲ4），男，4 周岁，家长诉患儿出生后 1 年余因高热住院，1 岁后萌出第一颗牙齿，至今无脱落替换史，无外伤史；智力发育正常；患儿足月出生，否认全身系统性疾病史；未曾进行相关检查及治疗。家族史同先证者（Ⅲ3）

图 4 HED 家系患者（Ⅲ4）（A 正面相 B 侧面相 C 曲面断层片 D,E,F 口内相）2.2.3 先证者母亲（Ⅱ 4）临床资料1）一般情况先证者母亲（Ⅱ4），女，32 周岁，自诉出汗正常，除个别牙齿缺失畸形外无其它不适。无系统性疾病史，否认近亲婚配史；诉其母亲（I1）临床表现与其相似，父亲正常。

图 5 HED 家系携带者（II4）（A 正面相 B 侧面相 C 曲面断层片 D,E,F 口内相）2.2.4 先证者外婆（I1）临床资料先证者外婆（I1）由于年老体弱，未进行相关检查，但根据家系成员描述，I1 具有先天个别牙齿缺失及形态异常、毛发稀疏表现，汗腺等发育正常。2.3 家系内患者临床诊断本研究家系先证者（Ⅲ3）、先证者同胞兄弟（Ⅲ4）均表现为先天多数牙缺失及畸形，毛发稀少，少汗或无汗，特殊面容等；先证者（Ⅲ3）及先证者同胞兄弟（Ⅲ4）表型与 OMIM 数据库中 HED 典型特征一致，临床诊断为 HED。先证者母亲（Ⅱ4）和外婆（I1），临床表现为个别牙齿先天缺失，毛发稀疏，为隐性携带者。家系内其他成员表现均正常。3 讨论

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本文编号：2779162