NBAS基因变异致ILFS2的临床与免疫学特征研究并文献复习

发布时间：2020-08-09 14:57

【摘要】：目的:探讨1例由NBAS(neuroblastoma amplified sequence,NBAS)基因缺陷导致的婴儿肝功能衰竭综合征2型(infantile liver failure syndrome 2,ILFS2)患儿的临床特征、免疫表型和诊疗措施。为促进我国儿科医师对本病的认识,总结了目前全球文献报道的本病例资料。本例患儿系国内已报道的第5例ILFS2患儿,其中p.[L2251Cfs*5]突变位点既往未见报道。方法:总结分析1例临床表现为反复发热伴急性肝功能衰竭患儿的临床资料,并进行免疫学初筛、免疫相关基因高通量靶向测序、外周血涂片找P-H细胞、采用CFSE稀释法分析淋巴细胞各亚群增殖功能、采用CD107α瞬时表达流式细胞术分析NK细胞功能等细致免疫功能评估。总结国际上已报道的NBAS基因缺陷导致ILFS2共计22例患儿临床特征、免疫学表型及诊疗方法。结果:患儿男,1岁2月时首次出现发热伴严重急性肝功能衰竭,此后有多次类似发作。发作时转氨酶显著升高,经退热、保肝及血液净化等治疗后可恢复正常。患儿还伴有身材矮小及PH异常。免疫检查提示NK细胞减少。(1)确诊1例NBAS基因变异致ILFS2患儿。患儿为复合杂合变异,即c.[6751_6754delCTCC]、c.[3596-GA],分别遗传自患儿父亲及母亲,其中c.[6751_6754delCTCC]既往未见报道,符合遗传共分离规律。外周血涂片可见典型Pelger-Hu?t细胞,患儿外周血NK细胞数量及比率均减少,与正常对照相比,患儿NK细胞杀伤活性亦降低,但各群淋巴细胞增殖功能无明显异常。(2)文献检索纳入国际上已报道的22例ILFS2患儿,所有患儿肝内表型均为发热引起反复急性肝功能衰竭(recurrent acute liver failure,RALF),而肝外表型各不相同,如轻微脑萎缩、身材矮小、Pelger-Hu?t细胞阳性、眼距过窄、慢性病毒感染、NK细胞减少、低丙种球蛋白血症等。结论:确诊1例NBAS基因变异致ILFS2患儿,患儿存在NK细胞数量及功能缺陷。ILFS2的确诊依赖临床表现及基因检测,免疫功能筛查亦有助于诊断。早期及时控制体温对于预防及改善预后十分关键。
【学位授予单位】：重庆医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R725.7
【图文】：

患儿,父母,测序,免疫分型

图 2 患儿及其父母 Sanger 测序Fig. 2 Sanger sequencing of the patient and his parents.3 免疫表型患儿淋巴细胞精细免疫分型结果显示其 NK 细胞数量及比率均减少（表正常对照相比，患儿 T/B 淋巴细胞在刺激后增殖功能无异常。患儿 NK 细 K562 细胞共培养后，其表面 CD107α表达量无明显增加，提示患儿 NK 细活性与正常对照相比明显减弱。表 2 患儿精细免疫分型结果Tab. 2 The absolute and relative numbers of peripheral lymphocyte subsets in the pati相对数(%) 相对数参考范围[14]绝对数(个/μl) 绝对数参考范围细胞 66.8 60.05-74.08 1296.7 1215.3-3230.

细胞,淋巴细胞增殖,NK细胞,功能

γδ T 细胞 10.7 6.92-19.84 138.8 87.1-584.9细胞 26.9 10.21-20.12 521.7 220.9-935.8Memory B 9.9 7.76-19.90 51.4 27.3-145.5Na ve B 77.7 48.36-75.84 405.3 117.6-577.3Transitional B 12.7 2.58-12.30 66.3 4.5-70.7Plasmablasts B 8.3 0.90-7.36 43.2 5.0-128.5 细胞 5.9↓ 9.00-22.24 114.3↓ 185.5-1048.84:CD8 0.61minally differentiated effector memory T lymphocyte (TEMRA), Central memory T lymphocyte (CM), Effector memory T lym), Double negative T lymphocyte (DNT). ↓: reduced compared with references.

示意图,蛋白质结构,氨基酸,示意图

图 4 NBAS 蛋白质结构和氨基酸突变位点示意图Fig. 4 NBAS Structure and Conservation of Identified Mutations(s); P1 is our patient, P2 P12 published by (Haack et al 2015)[4]; P13 P14 published-P16 published by (Regateiro et al 2017)[7]; P17 published by (Garcia Segarra et(Jiao Wang et al 2017)[9]; P19 P21 published by (Jia-Qi Li et al 2017)[10]; P22 publi; P8 P9 and P15 P16 are sisters. Amino acids 90 371 form a quinoprotein aminedeain (IPR011044) and amino acids 725 1,376 form a secretory pathway sec39 domns are not drawn to scale. Identified mutations in this study change evolutionarily conS 基因位于人 2 号染色体上，含有 52 个外显子，其编码的蛋链域，即 1 个核糖体蛋白 S14 基序和 1 个 Sec39 样结构域，基体向内质网的逆向转运有关。NBAS是突触融合蛋白18复合x, STX18）的一个亚基，分别通过自身 N 端（氨基酸 1-1035）-2371）与 p31 和 ZW10-RINT-1 相连，负责调节靶膜与运输12-13]

【参考文献】