儿童川崎病免疫球蛋白治疗反应性的遗传学预测体系研究

发布时间：2020-09-08 14:51

　　 目的:在中国北方川崎病(Kawasaki Disease,KD)患儿中通过多个单核苷酸位点多态性(Single Nucleotide Polymorphisms,SNP)比较,分析基因多态性累积积分对儿童KD治疗反应预测价值。研究对象及方法:1.以2009年6月-2017年10月在首都儿科研究所附属儿童医院诊断KD并住院应用静脉注射人免疫球蛋白(Intravenous Immunoglobulin,IVIG)治疗(2g/kg)的患儿为研究对象。2.根据KD患儿对IVIG治疗反应性,分为有反应组和无反应组。3.通过聚合酶链式反应(Polymerase Chain Reaction,PCR)及 TaqMan 探针检测已报道与IVIG反应相关的SNP。4.通过FISHER确切概率法检验SNP在反应组和无反应组之间的差异(SPSS 20.0)。分析所有SNP位点的连锁关系(HAPLOVIEW软件)。通过多因素logistic回归检测与IVIG反应有关的SNP(SPSS 20.0)。并将上述与IVIG反应有关SNP位点制作IVIG反应性列线图(Nomogram)用于预测KD患儿发生IVIG反应性(R软件)。通过计算受试者工作特征曲线下面积(Under the Receiver-operating Characteristic(ROC)Curve,AUC)评估IVIG反应性列线图对于发生IVIG反应预测性的最佳界值,并评估敏感度及特异度(SPSS 20.0)。结果:1.共有KD患儿161例,无反应组51例,有反应组110例。无反应组男女比例9.4:1,平均年龄2.13±1.58岁,有反应组男女比例6.36:1,平均年龄2.13±1.58岁。2.通过NCBI网站查阅文献并获取相关原文,检索到可能与IVIG反应相关的18个SNP作为本次试验的目标SNP。3.通过Fisher确切概率法检验18个SNP的基因及基因型频率在反应组和无反应组之间无显著统计学差异(P0.05)。4.FCGR基因 rs396991 和 rs3219018 及 rs1801274 和 rs3219018 存在连锁不平衡。IL-1B基因rs16944和rs1143627存在完全连锁关系。SMAD5基因rs10056474和rs746994存在连锁关系。5.通过多因素 logistic 回归分析输出含有rsl6944、rs76863441、rs10056474、rs746994、rs113420705、rs28493229 的 6 个 SNP 位点与 KD 对 IVIG 反应性有显著关系(P 0.011)。6.用上述6个SNP位点构建IVIG反应性列线图获得KD患儿个体对IVIG反应性预测。通过ROC曲线评价IVIG反应性列线图的预测,曲线下面积为0.701。且当KD个体6个SNP位点得分为18.25时,发生IVIG反应敏感度为53.6%,特异度为80.4%。结论:将IL-1B的rs16944 位点、SMAD5的rs10056474、rs746994 位点、PLA2G7的 76863441 位点、ITPKC的 rs28493229 联合 CASPASE-3 的 rs113420705 积分累积,可预测KD患儿对IVIG治疗反应性,指导临床医生选择个体化的初始治疗方案,预防和减少KD合并冠状动脉并发症。
【学位单位】：北京协和医学院
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R725.4
【部分图文】：

．，．．。６．邋３６：１，平均年龄邋２．邋１３±１．邋５８邋岁。逡逑二．有反应组和无反应组间基因和基因型分布差异逡逑除邋ｒｓ４０３０１６邋及邋ｒｓ４４７５３６邋不符合邋Ｈａｒｄｙ－Ｗｅｉｎｂｅｒｇ邋平衡（Ｐ＜１邋Ｘ邋１ＣＴ），余邋１６邋个逡逑ＳＮＰ位点均符合。通过Ｆｉｓｈｅｒ确切概率检验尚未发现有反应组和无反应组１６个ＳＮＰ逡逑的等位基因及基因型频率存在统计学差异（Ｐ＞0．邋０５）（表３，邋４）。逡逑三．ＳＮＰ关联分析及Ｈａｒｄｙ－Ｗｅｉｎｂｅｒｇ平衡逡逑考虑到分布在同一基因上不同的ＳＮＰ位点可能存在连锁不平衡。通过ＨＡＰＬＯＶＩＥＷ逡逑４．邋２软件分别绘制了凡汾？，７１－７５，５＾伯５±的ＳＮＰ关联性并同时检测是否符合逡逑Ｈａｒｄｙ－Ｗｅｉｎｂｅｒｇ邋平衡。凡７⑶基因邋ｒｓ３９６９９１邋和邋ｒｓ３２１９０１８邋（Ｄ，１．０，ｒ２邋０．００７）及逡逑ｒｓｌ８０１２７４邋和邋ｒｓ３２１９０１８邋（Ｄ，１．０，邋ｒ２邋０．邋００１）存在连锁不平衡（图邋１）。基因逡逑ｒｓｌ６９４４和ｒｓｌｌ４３６２７存在完全连锁关系（Ｄ，１．０，／邋０．邋９６３）（图２）。枚基因逡逑ｒｓｌ００５６４７４邋和邋ｒｓ７４６９９４邋存在连锁关系（Ｄ，１．０，ｒ２０．邋２１３）（图邋３）。逡逑

．，．．。６．邋３６：１，平均年龄邋２．邋１３±１．邋５８邋岁。逡逑二．有反应组和无反应组间基因和基因型分布差异逡逑除邋ｒｓ４０３０１６邋及邋ｒｓ４４７５３６邋不符合邋Ｈａｒｄｙ－Ｗｅｉｎｂｅｒｇ邋平衡（Ｐ＜１邋Ｘ邋１ＣＴ），余邋１６邋个逡逑ＳＮＰ位点均符合。通过Ｆｉｓｈｅｒ确切概率检验尚未发现有反应组和无反应组１６个ＳＮＰ逡逑的等位基因及基因型频率存在统计学差异（Ｐ＞0．邋０５）（表３，邋４）。逡逑三．ＳＮＰ关联分析及Ｈａｒｄｙ－Ｗｅｉｎｂｅｒｇ平衡逡逑考虑到分布在同一基因上不同的ＳＮＰ位点可能存在连锁不平衡。通过ＨＡＰＬＯＶＩＥＷ逡逑４．邋２软件分别绘制了凡汾？，７１－７５，５＾伯５±的ＳＮＰ关联性并同时检测是否符合逡逑Ｈａｒｄｙ－Ｗｅｉｎｂｅｒｇ邋平衡。凡７⑶基因邋ｒｓ３９６９９１邋和邋ｒｓ３２１９０１８邋（Ｄ，１．０，ｒ２邋０．００７）及逡逑ｒｓｌ８０１２７４邋和邋ｒｓ３２１９０１８邋（Ｄ，１．０，邋ｒ２邋０．邋００１）存在连锁不平衡（图邋１）。基因逡逑ｒｓｌ６９４４和ｒｓｌｌ４３６２７存在完全连锁关系（Ｄ，１．０，／邋０．邋９６３）（图２）。枚基因逡逑ｒｓｌ００５６４７４邋和邋ｒｓ７４６９９４邋存在连锁关系（Ｄ，１．０，ｒ２０．邋２１３）（图邋３）。逡逑

．，．．。６．邋３６：１，平均年龄邋２．邋１３±１．邋５８邋岁。逡逑二．有反应组和无反应组间基因和基因型分布差异逡逑除邋ｒｓ４０３０１６邋及邋ｒｓ４４７５３６邋不符合邋Ｈａｒｄｙ－Ｗｅｉｎｂｅｒｇ邋平衡（Ｐ＜１邋Ｘ邋１ＣＴ），余邋１６邋个逡逑ＳＮＰ位点均符合。通过Ｆｉｓｈｅｒ确切概率检验尚未发现有反应组和无反应组１６个ＳＮＰ逡逑的等位基因及基因型频率存在统计学差异（Ｐ＞0．邋０５）（表３，邋４）。逡逑三．ＳＮＰ关联分析及Ｈａｒｄｙ－Ｗｅｉｎｂｅｒｇ平衡逡逑考虑到分布在同一基因上不同的ＳＮＰ位点可能存在连锁不平衡。通过ＨＡＰＬＯＶＩＥＷ逡逑４．邋２软件分别绘制了凡汾？，７１－７５，５＾伯５±的ＳＮＰ关联性并同时检测是否符合逡逑Ｈａｒｄｙ－Ｗｅｉｎｂｅｒｇ邋平衡。凡７⑶基因邋ｒｓ３９６９９１邋和邋ｒｓ３２１９０１８邋（Ｄ，１．０，ｒ２邋０．００７）及逡逑ｒｓｌ８０１２７４邋和邋ｒｓ３２１９０１８邋（Ｄ，１．０，邋ｒ２邋０．邋００１）存在连锁不平衡（图邋１）。基因逡逑ｒｓｌ６９４４和ｒｓｌｌ４３６２７存在完全连锁关系（Ｄ，１．０，／邋０．邋９６３）（图２）。枚基因逡逑ｒｓｌ００５６４７４邋和邋ｒｓ７４６９９４邋存在连锁关系（Ｄ，１．０，ｒ２０．邋２１３）（图邋３）。逡逑

【参考文献】

相关期刊论文 前9条

1 闫辉;杜军保;;抗肿瘤坏死因子α治疗川崎病的研究进展[J];中华儿科杂志;2015年01期

2 刘昒;赵琴平;董惠芬;蒋明森;;TGF-β信号传导通路及其生物学功能[J];中国病原生物学杂志;2014年01期

3 曹朝晖;覃剑;董世访;郑权友;杨菲;谭雨龙;尹卫东;李桂清;;IFN-γ和TNF-α联合对MIN6细胞caspase-3活化的影响[J];免疫学杂志;2014年01期

4 吴云飞;吴云飞;郑维银;李焰;;Caspase-3在血管内皮细胞凋亡中的作用研究进展[J];西南军医;2013年04期

5 刘丽莎;钟天鹰;;川崎病的研究进展[J];医学综述;2012年22期

6 付培培;杜忠东;潘岳松;;2002-2010年北京儿童医院川崎病住院患儿临床分析[J];实用儿科临床杂志;2012年09期

7 吴海英;;丙种球蛋白治疗不耐受川崎病患儿人免疫球蛋白G亚型及肿瘤坏死因子α的改变[J];中国全科医学;2010年15期

8 牟达;何芳;;TGF-β与MAPK细胞内信号转导通路的交互调节及其在心血管疾病中的作用[J];国际病理科学与临床杂志;2006年02期

9 杨军,李成荣,李永柏,李若馨,孙来保,黄惠君,王国兵;肿瘤坏死因子α和白细胞介素10基因启动子区多态性与川崎病的相关性研究[J];中华儿科杂志;2003年08期

本文编号：2814306