ADAM33、白三烯途径、ADRB2基因多态性与儿童哮喘相关性研究

发布时间：2020-11-04 18:21

【摘要】：背景:哮喘是儿童时期常见的呼吸道慢性疾病,病因和发病机制尚不完全清楚,遗传因素与过敏原暴露、感染等环境因素共同作用导致患病。作为一种多基因遗传性疾病,目前哮喘的候选基因超过200个。文献报道解整合素-金属蛋白酶33 (A disintegrin and metalloproteinase 33, ADAM33)、白三烯途径、β2肾上腺素受体(Beta-2 adrenergic receptor, ADRB2)基因多态性(SNPs)与哮喘发病相关。 目的:检测ADAM33、白三烯途径、ADRB2基因多态性,探讨以上基因的多态性与儿童哮喘易感性、临床表型及肺功能参数是否相关。 方法:根据已有文献报道,选择位于ADAM33基因上11个SNPs,白三烯途径4个SNPs和ADRB2基因上2个SNPs。共计308名哮喘患儿,251名正常对照组儿童纳入本研究,年龄均在5岁以上。1采用基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱技术(MALDI-TOF)进行基因分型。通过皮肤点刺试验(Skin prick test, SPT)检测常见过敏原。哮喘组患儿均进行肺功能检测及激发试验。本实验中检验水准α=0.017。 结果:位于ADAM33基因的SNP V_2 (rs3918400),其T等位基因在哮喘组和正常对照组的分布有差异,分布频率分别是0.136和0.093,但差异无统计学意义(P=0.03)。V_2位点基因型CC、CT、TT在哮喘组分布频率分别是73.8%、25.2%、1%;在正常对照组分布频率分别是83.3%、14.6%、2%,P值为0.007,有显著性差异。其野生型纯合子CC在哮喘组的分布频率是73.8%,低于在正常对照组的分布频率83.3% (P=0.008)。除该位点外,尚未发现其他SNPs等位碱基、基因型分布在哮喘组和正常对照组有统计学差异。 多态位点V_2 TT型的发病年龄为1.33±0.58岁,显著早于CC型3.72±2.67岁和CT型4.83±3.1岁。同时,该位点突变基因杂合子/纯合子CT/TT具有阳性家族史的哮喘患儿有20例(44.4%),而无阳性家族史哮喘患儿有36例(27.3%),差异有统计学意义(P=0.002, OR=2.933, 95%CI: 1.466-5.871)。V_4 (rs2787094)突变型纯合子CC型FEV1 (%pred) (Percentage of predicted FEV1)水平是95.91±19.57,显著高于野生型杂合子GC、纯合子GG (分别是89.74±20.92和84.45±20.4),P值为0.007。其余SNPs各基因型与哮喘患儿的性别、年龄、初发年龄、FEV1 (%pred)水平、LogPC20均无明显差异。 结论:位于ADAM33基因内的SNP V_2与儿童哮喘易感性相关,携带有该位点突变型碱基T的哮喘患儿有较高的哮喘阳性家族史,可能早期发病。 背景:哮喘的长期维持治疗主要包括吸入性糖皮质激素(Inhaled corticosteroids, ICS)、长效β2受体激动剂(Long-actingβ2-adrenoceptor agonist, LABA)、ICS加LABA联合疗法、白三烯受体拮抗剂(Leukotriene receptor antagonist, LTRA)。白三烯途径基因多态性会影响半胱氨酰白三烯的表达量,进而影响白三烯调节剂的临床疗效,而肾上腺素β2受体(ADRB2)基因多态性也与β2受体激动剂疗效相关。 目的:探讨ADAM33、白三烯途径和ADRB2基因多态性与儿童哮喘ICS联合LABA治疗疗效是否相关。 方法:对125例哮喘患儿检测了ADAM33、白三烯途径和ADRB2基因上的17个单核苷酸多态性位点(SNPs),其中接受12周后肺功能随访患儿100例。采用FEV1和PC20的改善值来判定ICS联合LABA的疗效。本实验中检验水准α=0.017。 结果:100例哮喘患儿接受ICS联合LABA治疗12周后FEV1 (%pred) (Percentage of predicted FEV1)平均水平为97.49±13.98,显著高于治疗前水平86.12±18.41,P0.001;患儿AHR也明显缓解,治疗前后LogPC20分别是0.34±0.52和0.59±0.52,差异有统计学意义(P=0.002)。 FEV1的改善与ADAM33、白三烯途径和ADRB2基因多态性无关。 在所检测的17个SNPs中,位于LTC4S基因的多态位点rs730012与哮喘患儿气道高反应性(Airway hyperresponsiveness, AHR)持续相关。AC/CC型ΔLogPC20 (LogPC20改善值)为0.49±0.42,显著高于AA型0.12±0.56 (P=0.004)。相较于突变碱基,野生型纯合子AA型AHR不易缓解(P0.001, OR=5.035, 95%CI: 2.001-12.665),且更易发生中重度持续(P=0.014, OR=3.8, 95%CI: 1.274-11.336)。 结论:ICS联合LABA治疗12周后,有利于肺功能恢复,降低AHR; SNP rs730012与ICS联合LABA治疗后AHR改善有关,但须进一步实验证明后以便指导临床应用。
【学位授予单位】：重庆医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2011
【分类号】：R725.6
【文章目录】：
英汉缩略语名词对照
摘要
ABSTRACT
第一部分 ADAM33、白三烯途径、ADRB2 基因多态性与儿童哮喘易感性及临床表型研究
    前言
    1 材料与方法
    2 结果
    3 讨论
第二部分 ADAM33、白三烯途径、ADRB2 基因多态性与儿童哮喘 ICS 联合LABA 治疗疗效研究
    前言
    1 材料与方法
    2 结果
    3 讨论
参考文献
全文小结
文献综述
    参考文献
致谢
攻读硕士期间发表论文

【参考文献】

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1 全国儿科哮喘协作组;2000年与1990年儿童支气管哮喘患病率的调查比较[J];中华结核和呼吸杂志;2004年02期

本文编号：2870439