激酶PAK1通过内源性大麻素通路调控抑制性神经传递

发布时间：2021-05-08 00:21

　　PAK1是一种丝氨酸/苏氨酸激酶,在神经系统中的功能主要通过调控细胞骨架蛋白和基因表达实现。已知抑制PAK1活性可以挽救不同自闭症小鼠模型中的认知和记忆异常,这些疾病模型小鼠均表现出兴奋性/抑制性神经传递失衡以及内源性大麻素系统异常的表型,这就提示PAK1与兴奋性/抑制性神经传递平衡以及内源性大麻素系统有调节或被调节的关系。本课题利用转基因小鼠、蛋白活性抑制剂以及抑制短肽等工具,主要探讨了 PAK1调控抑制性神经传递的分子机制。结果表明,PAK1功能失活后:1、小鼠海马抑制性突触传递特异性减弱,导致兴奋性/抑制性神经传递失衡;2、内源性大麻素降解酶COX-2的抑制性突触分布减少,内源性大麻素AEA含量升高,抑制性突触递质释放被抑制;3、自闭症模型小鼠（fmr1基因敲除小鼠）的社交记忆缺陷被挽救,且挽救效应依赖于内源性大麻素受体CB1R。综上,我们鉴定出了一条抑制性神经传递调控的新通路:PAK1-COX-2-AEA-CB1R,干预这条通路可直接挽救自闭症类似表型。由于PAK1和内源性大麻素系统也分布于哺乳动物大脑之外的其他器官,这条通路有可能对于PAK1和内源性大麻素涉及的其他生理以及病... 

【文章来源】：东南大学江苏省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

【文章页数】：103 页

【学位级别】：博士

【文章目录】：
中文摘要
Abstract
缩略词
绪论
第一章 文献综述
    1.1 自闭症与兴奋性/抑制性平衡
        1.1.1 自闭症简介
        1.1.2 兴奋性/抑制性平衡定义
        1.1.3 兴奋性/抑制性平衡维持分子机制
        1.1.4 兴奋性/抑制性平衡与自闭症的关系
    1.2 自闭症与内源性大麻素
        1.2.1 内源性大麻素简介
        1.2.2 内源性大麻素的合成、转运以及降解
        1.2.3 内源性大麻素受体CB_1R
        1.2.4 内源性大麻素作用方式
        1.2.5 自闭症与内源性大麻素的关系
        1.2.6 兴奋性/抑制性平衡与内源性大麻素系统的关系
    1.3 自闭症与PAK
        1.3.1 PAK简介
        1.3.2 PAK结构与分布
        1.3.3 PAK的激活方式与失活
        1.3.4 PAK已知的生理功能
        1.3.5 自闭症与PAK的关系
        1.3.6 兴奋性/抑制性平衡与PAK的关系
第二章 实验材料与方法
    2.1 材料
        2.1.0 引物
        2.1.1 溶液配方
        2.1.2 阻断剂激活剂
        2.1.3 其他试剂或材料
        2.1.4 所用抗体
        2.1.5 所用仪器
        2.1.6 所用软件
    2.2 实验方法
        2.2.1 实验动物获取及饲养
        2.2.2 基因型鉴定
        2.2.3 电生理记录
        2.2.4 生化实验
        2.2.5 三箱行为学检测
        2.2.6 统计信息
第三章 实验结果
    第一部分 PAK1通过调节抑制性基本突触传递调控兴奋/抑制平衡
        3.1 pak1基因敲除小鼠海马的兴奋性与抑制性神经传递失衡
        3.2 PAK1功能失活导致抑制性神经传递减弱
        3.3 pak1基因敲除小鼠中神经元抑制性自发放电频率降低振幅不变
        3.4 突触后膜PAK1功能抑制可显著降低抑制性自发放电频率
        3.5 pak1基因敲除小鼠突触前膜释放减弱
        3.6 pak1基因敲除小鼠中GABA神经元及突触发育以及功能均正常
        3.7 pak1基因敲除小鼠中细胞骨架功能正常
    第二部分 PAK1调控内源性大麻素信号通路
        3.8 内源性大麻素通路在pak1基因敲除小鼠中出现异常
        3.9 pak1基因敲除小鼠海马内源性大麻素含量升高
        3.10 pak1基因敲除小鼠中COX-2的突触含量以及功能异常
        3.11 PAK1通过调控COX-2的亚细胞定位调节其功能
        3.12 PAK1通过内源性大麻素通路调控社交记忆
第四章 讨论
    4.1 抑制PAK1活性可挽救自闭症社交缺陷
    4.2 PAK1特异性调节抑制性突触传递
    4.3 PAK1通过内源性大麻素系统调控抑制性突触前递质释放
    4.4 PAK1通过调控COX-2突触活性调控内源性大麻素系统
致谢
参考文献
作者简介
己发表论文


【参考文献】：
期刊论文
[1]中国儿童孤独症谱系障碍患病率的系统综述(英文)[J]. 万玉美,胡强,李婷,姜丽娟,杜亚松,Lei FENG,John Chee-Meng WONG,李春波.  上海精神医学. 2013(02)



本文编号：3174312