PTEN和Beclin-1在儿童非霍奇金淋巴瘤中的表达及意义

发布时间：2017-06-08 02:04

  本文关键词：PTEN和Beclin-1在儿童非霍奇金淋巴瘤中的表达及意义，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：目的:淋巴瘤是儿童常见恶性肿瘤,其发病率仅次于白血病和颅内肿瘤,在小儿恶性肿瘤中占第三位,非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma,NHL)是最多见的淋巴瘤,严重威胁患儿的生命。近年来,随着传统化疗方案的不断完善、造血干细胞移植技术的成熟、肿瘤免疫治疗及基因靶向治疗药物的出现,儿童NHL若得到正确的诊断分型和及时治疗,国际上其5年无事件生存率(event-free survival,EFS)由70年代的40%升高到目前的70%-90%。即使这样,仍有部分患儿治疗失败,耐药、原发病进展及复发是治疗失败的主要原因,传统化疗药物造成的副作用同样不容忽视,寻找新的治疗药物成为进一步改善预后的关键。与张力蛋白同源、第10染色体丢失的磷酸酶(phosphatase and tensin homolog deleted in chromosome10,PTEN)基因是一种抑癌基因,研究表明,PTEN通过调控多种信号通路发挥抑制增殖、促进凋亡、影响肿瘤血管生成等抑癌作用,而下调PI3K/Akt信号通路是最重要的途径,PI3K/Akt通路在包括NHL的多种肿瘤中异常激活且发挥着重要的致瘤作用,研究发现,在子宫内膜癌、甲状腺癌、卵巢癌、胃癌、胶质瘤、成人淋巴瘤等多种肿瘤中存在PTEN基因缺失或失表达。自噬(Autophagy)是细胞利用溶酶体降解自身受损的细胞器和大分子物质的过程,以实现细胞本身的代谢需要和某些细胞器的更新,其是一种保守的细胞防御机制,又是程序性细胞死亡机制。自噬相关基因beclin-1正向调节自噬,其与Ⅲ型PI3K形成复合体是自噬体形成的关键步骤。多项研究表明自噬具有抑瘤作用,Beclin-1是一种抑癌基因。Ⅰ型(ClassⅠ)PI3K可抑制自噬活性,PTEN是ClassⅠPI3K途径的负调控因子,因此PTEN具有促进细胞自噬的作用。目前国内外有关此两种抑癌基因在儿童NHL中的研究甚少,本研究通过检测PTEN、Beclin-1在儿童NHL中的表达,并进一步分析此两种抑癌基因的表达与儿童NHL临床病理参数之间的关系以及两者之间的相关性,以了解此两种抑癌基因与儿童NHL发生、发展的关系,为疾病的诊断、预后判断及靶向治疗提供实验依据。方法:选取河北医科大学第四医院儿科自2008年1月至2015年5月收治的、以手术切除或者穿刺活检经病理确诊的36例NHL患儿的石蜡包埋组织作为实验组,其中男性患儿24例,女性患儿12例,年龄≤7岁14例,年龄7岁22例,T细胞型20例,B细胞型16例,根据St.Jude临床分期标准:Ⅰ-Ⅲ期6例,Ⅳ期30例,有B症状14例,无B症状22例,LDH增高24例,LDH正常12例,根据国际预后指数(IPI)评分标准,低度危险组(低危+低中危)15例,高度危险组(高中危+高危)21例,KI-67≤80%为21例,80%为15例。另选取26例同期就诊的淋巴结反应性增生(lymph node reactive hyperplasia,RH)患儿的石蜡包埋组织作为对照组。采用免疫组织化学S-P法检测儿童NHL组织及RH组织中PTEN蛋白及Beclin-1蛋白的表达,并进一步分析PTEN蛋白及Beclin-1蛋白的表达与患儿的性别,年龄,免疫分型等指标的关系以及此两种蛋白表达的相关性。应用SPSS13.0统计软件包对实验数据进行处理,计数资料采用χ2检验,两变量相关采用Spearman等级相关分析,以α=0.05为检验标准。结果:1 PTEN蛋白阳性表达于细胞浆,呈黄色或褐色颗粒,36例儿童NHL组织中,PTEN蛋白(-)19例,(+)16例,(++)1例,阳性率为47.2%(17/36)。26例儿童RH组织中PTEN蛋白(-)5例,(+)21例,阳性率为80.8%(21/26),两者相比差异有统计学意义(χ2=7.161,P0.05)。通过比较PTEN蛋白的表达活性与患儿临床病理因素的关系发现,PTEN蛋白在高度危险组阳性率为23.8%,低度危险组阳性率为80%,两者相比有统计学意义(χ2=11.085,P0.05),PTEN蛋白在LDH增高组阳性率是33.3%,LDH正常组阳性率是75%,两者相比有统计学意义(χ2=5.573,P0.05)。PTEN蛋白的表达与患儿性别、年龄、T/B分型、St.Jude分期、有无B组临床症状、Ki-67均无相关性(P0.05)。2 Beclin-1蛋白阳性表达于细胞膜、细胞质,呈黄色或棕色颗粒,36例儿童NHL组织中,Beclin-1蛋白(-)18例,(+)10例,(++)5例,(+++)3例,阳性率50%(18/36),26例儿童RH组织中,Beclin-1蛋白(-)4例,(+)6例,(++)7例,(+++)9例,阳性率为84.6%(22/26),与NHL相比差异有统计学意义(χ2=7.902,P0.05)。Beclin-1在儿童NHL中的表达与患儿性别、年龄、T/B分型、St.Jude分期、LDH高低、有无B组临床症状、KI-67及IPI均无相关性(P0.05)。3 Spearman等级相关分析显示,PTEN蛋白和Beclin-1蛋白在儿童NHL组织中的表达呈正相关(r=0.501,P0.05)。结论:1儿童NHL中PTEN蛋白的阳性率减低,PTEN蛋白的表达情况与患儿IPI危险度分层及LDH水平有相关性,高度危险组及增高的LDH水平多伴PTEN蛋白阳性率减低,提示儿童NHL存在PTEN基因的缺失或失表达,且PTEN基因的缺失或失表达可能促进儿童NHL的浸润、转移、进展等,可能是预后不良的因素。2儿童NHL中Beclin-1蛋白的阳性率减低,且Beclin-1蛋白的表达情况与患儿的IPI危险度分层、LDH、免疫分型等临床病理因素无显著相关性,提示儿童NHL中存在Beclin-1基因的缺失或失表达,尚不能作为判断预后的指标。3 PTEN蛋白和Beclin-1蛋白在儿童NHL组织中的表达呈正相关,提示此两种抑癌基因在儿童NHL发生发展中可能起协同作用。4 PTEN基因及Beclin-1基因的缺失或失表达与儿童NHL的发生发展密切相关,联合检测此两种基因的表达情况可能有助于儿童NHL的诊断,检测PTEN的表达情况可能有助于判断患儿的预后。
【关键词】：PTEN Beclin-1 儿童NHL 免疫组织化学 预后 治疗
【学位授予单位】：河北医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R733.1
【目录】：

• 中文摘要4-7
• 英文摘要7-11
• 英文缩写11-13
• 前言13-15
• 材料与方法15-18
• 结果18-20
• 附图20-23
• 附表23-26
• 讨论26-34
• 结论34-35
• 参考文献35-40
• 综述 儿童非霍奇金淋巴瘤的临床特点及相关分子机制的研究40-60
• 参考文献52-60
• 致谢60-61
• 个人简历61

【参考文献】

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本文编号：430989