Ktrans值评估裸鼠胃癌原位移植瘤抗血管生成药物疗效的机制研究

发布时间：2020-11-17 04:12

　　 胃癌是一种常见的世界性恶性肿瘤,如果不经治疗,预后极差。研究表明,肿瘤介导的血管生成由于高水平的促血管生成和下调的内源性血管生成抑制剂,在胃恶性肿瘤的发病机制中起着基础性作用。血管生成是指从已有的血管发展而形成新的毛细血管,这是正常生理和病理过程中一个重要的组成部分。微血管密度(Microvessel Density,MVD)的检测是评估肿瘤相关血管以及胃癌预后的有效工具。先前,许多关于胃癌的研究表明,血管生成在胃癌发展和预后中起了很重要的作用,并与胃癌的生物学行为、分化程度和淋巴结转移情况密切相关。但是,MVD等的测定为有创操作,需要通过组织活检行病理免疫组化染色所获得,对于动态、重复的观察肿瘤血管生成情况无法实施,无法检测肿瘤血管早期的变化及评估患者的预后。磁共振动态增强扫描(dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging,DCE-MRI)是一种评估肿瘤血管改变的无创的影像学检查方法,常被用于抗肿瘤治疗疗效的评估。T1加权动态增强MRI被认为是一种评估肿瘤血管通透性的无创的方法,可进行定量分析。其中,Ktrans值的分析最重要并且最有意义,因为它在血流量受限或是组织渗透性受限的情况下,均能进行评估。在复杂情况下,则代表血流量和渗透性。本研究针对DCE-MRI定量参数Ktrans值用于评估裸鼠胃癌原位移植瘤的可行性及机制进行了研究和探讨。具体研究内容和结果如下:第一部分裸鼠胃癌原位移植瘤模型建立及DCE-MRI的可行性研究目的:裸鼠胃癌原位移植瘤模型建立及DCE-MRI应用于裸鼠胃癌模型的可行性研究。方法:采用人胃癌细胞株SGC7901建立裸鼠皮下移植瘤模型及传代后,建立裸鼠胃癌原位移植瘤模型。模型成功建立后采用钆喷酸葡胺注射液为对比剂行DCE-MRI检查。荷瘤裸鼠行DCE-MRI扫描后取出移植瘤瘤体,检测mvd。并对比裸鼠胃癌原位移植瘤模型mvd与正常胃粘膜组织的差异。结果:15只裸鼠胃癌原位移植瘤模型成功行磁共振平扫及dce-mri检查,裸鼠胃癌原位移植瘤ktrans值为2.11±0.44min-1,kep值为4.59±0.93min-1,ve值为0.46±0.06。裸鼠胃癌原位移植瘤中mvd显著高于正常胃粘膜组织(χ2=16.205,p=0.000)。结论:1、dce-mri可以无创定量评估胃恶性肿瘤血管参数;2、裸鼠胃癌原位移植瘤与正常胃粘膜组织mvd差异显著。第二部分dce-mri定量参数ktrans值评估裸鼠胃癌原位移植瘤抗血管生成药物疗效的实验研究目的:研究dce-mri定量参数ktrans值用于评估裸鼠胃癌原位移植瘤抗血管生成药物疗效监测的可行性及影响因素分析。方法:采用新型的vegfr-2酪氨酸激酶抑制剂---予以甲磺酸阿帕替尼为治疗药物,将建模成功裸鼠随机分为2组:对照组(n=15,无菌去离子水0.1ml/支)和治疗组(n=15,予以甲磺酸阿帕替尼100mg/kg,约2mg/d/支)灌胃治疗。对裸鼠治疗18天后,行dce-mri检查,成功检查后,处死裸鼠取出瘤体行免疫组织化学染色。结果:治疗组裸鼠胃癌原位移植瘤ktrans值明显低于对照组的裸鼠胃癌原位移植瘤ktrans值(0.625±0.054vs1.656±0.228,t=17.05,p0.001)。同时,与对照组相比,治疗组mvd、vegf平均水平明显减低(χ2=4.302,p=0.038;χ2=8.688,p=0.003)。结论:dce-mri定量参数ktrans值能够无创评估甲磺酸阿帕替尼对裸鼠胃癌原位移植瘤的疗效。影响ktrans值的因素包括vegf和mvd,其中vegf更为重要。第三部分dce-mri定量参数ktrans值影响因素vegf的研究与探讨目的:分析胃癌原位移植瘤模型中dce-mri定量参数ktrans值影响因素vegf可能的影响因素。方法:建立15只裸鼠胃癌原位移植瘤模型,3周后处死荷瘤裸鼠,取出原位移植瘤瘤体行免疫组织化学染色,检测vegf、egfr与set8的表达水平,并分析三者之间的关系。结果:胃癌原位移植瘤模型中,VEGF的表达水平与SET8的高表达有关(χ2=5.104,P=0.024)。VEGF的表达水平与EGFR的高表达有关(χ2=4.538,P=0.033)。EGFR的表达水平与SET8的表达水平有关(χ2=5.104,P=0.024)。结论:SET8可能对VEGF具有调控作用。
【学位单位】：河北医科大学
【学位级别】：博士
【学位年份】：2016
【中图分类】：R735.2;R445.2
【文章目录】：
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英文缩写
引言
第一部分 裸鼠胃癌原位移植瘤模型建立及DCE-MRI的可行性研究
    前言
    材料与方法
    结果
    附图
    附表
    讨论
    小结
    参考文献
第二部分 DCE-MRI定量参数ktrans值评估裸鼠胃癌原位移植瘤抗血管生成药物疗效的实验研究
    前言
    材料与方法
    结果
    附图
    附表
    讨论
    小结
    参考文献
第三部分 DCE-MRI定量参数ktrans值影响因素VEGF的研究与探讨
    前言
    材料与方法
    结果
    附图
    附表
    讨论
    小结
    参考文献
结论
综述 DCE-MRI在肿瘤诊断与治疗中的研究
    参考文献
致谢
个人简历

【参考文献】

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1 ;Significance of vascular endothelial growth factor messenger RNA expression in gastric cancer[J];世界胃肠病学杂志;1998年01期

本文编号：2887077