诊断超声波联合超声造影剂提高脑肿瘤化疗疗效的实验研究
发布时间：2022-01-07 04:20
目的探讨微泡介导下诊断超声波辐照兔VX2脑肿瘤提高紫杉醇抗癌效果的可行性。方法建立脑肿瘤模型,并将瘤龄14 d的载瘤兔20只进行随机分组,即对照组（CON）;单纯紫杉醇组（PTX）;超声+紫杉醇组（US+PTX）;超声+微泡+紫杉醇组（PTX+MB+US）。给予各组不同的药物注射及处理方法。各组肿瘤体积在治疗前后均行超声检查并计算体积抑瘤率（TIR）。光镜下观察各组肿瘤细胞凋亡情况,并计算肿瘤细胞凋亡指数。结果诊断超声波辐照兔脑肿瘤US+MB+PTX组TIR高于对照组,差异具有统计学意义（P<0.05）。结论静脉输注超声造影剂的情况下,诊断超声能够显著提高紫杉醇对兔VX2脑肿瘤的化疗效果。
【文章来源】：实用医学杂志. 2020,36(24)北大核心
【文章页数】：5 页
【部分图文】：
瘤龄14 d的VX2兔脑肿瘤
各处理组脑肿瘤区紫杉醇的浓度
中枢神经系统肿瘤80%都是转移性肿瘤，大多发现的时候已是晚期，手术切除的可能性很低，因此化疗显得尤其重要。然而，目前脑肿瘤的化疗效果并不令人满意。尽管一些广谱抗癌药如紫杉醇、阿霉素等在颅外肿瘤治疗中表现良好[3-4]，但是对脑肿瘤的化疗效果不明显，这可能和BTB阻碍大分子药物通过有关。为克服BTB对化疗药物通过的阻碍，国内外专家分别通过细胞旁途径和跨细胞途径进行了一系列的探索[5]。经颈动脉灌注高渗溶液和作用于血管的缓激肽增加BTB的通透性，但是持续时间短，而不断重复给药，又会引起颅内压的增高，甚至破坏脑脊液内环境的稳定[6-7]。有学者尝试通过影响紧密连接相关蛋白的表达提高紧密连接通透性[8-9]。超声波辐照组织细胞会产生一定的生物学效应，宋阳等[10-13]研究发现1 MHz,12 mw的低功率超声辐照小鼠肿瘤20 s，能抑制caveolin-1的表达，调高occludin的表达，跨内皮电阻增高，提示紧密连接的通透性增加，选择性开放BTB，可持续12 h之久。也有研究者用低频低强度聚焦超声（20 kHz～1 MHz）进行了类似研究[14-16]，发现低功率聚焦超声联合小剂量缓激肽可上调caveolea结构蛋白caveolin-1的表达水平，增加吞饮小泡的数量，使紧密连接相关蛋白claudin-5、occludin和ZO-1的表达显著减少，增加BTB的通透性。超声对BTB的影响具有良好的应用前景，但是无论是低功率超声或是低功率聚焦超声都需要专门制备相应的设备，不利于推广应用。因此，本课题在前期研究诊断超声波能够促进血脑屏障通透性增加的基础上，进行了诊断超声波激发微泡超声造影剂对BTB通透性影响的研究。尝试在不引起广泛血脑屏障开放的前提下，选择性地提高大分子药物紫杉醇跨BTB转运水平，以提高脑肿瘤中紫杉醇的浓度。结果发现经超声激发微泡作用肿瘤组织组，紫杉醇的浓度达到（3.86±0.21）μg/g，较对照组差异具有统计学意义。这可能与以下增强超声生物效应的措施有关：（1）超声辐照时间长，达到10 min，超声与微泡协同的生物效应与超声辐照时间成正相关。（2）采用间断触发（⊿t=400 ms）的方式辐照肿瘤组织，靶区微泡浓度持续聚集，形成微泡局部高浓度。在一定浓度范围内，微泡浓度与生物效应成正相关。（3）采用持续静脉输注微泡的方式，与传统团注超声造影剂比较，肝脾等脏器潴留的微泡数量明显减少，有利于血池中持续存在一定浓度的微泡，有利于超声激发微泡持续作用BTB，从而促使BTB的通透性进一步加大。第四，超声能量较高，MI 1.9，诊断目的的超声造影MI设置为0.15左右。随着超声能量的增加，生物效应更明显[17]。但是所有这些增强超声生物效应的措施可能会出现安全性问题，尽管在后续治疗中没有发现肿瘤兔出现即刻的神经症状，但是否有辐照区域周围的脑组织水肿，甚至少量的出血，有待进行更深入的安全性研究。图4 各组经治疗后靶区肿瘤细胞凋亡指数（AI)
【参考文献】：
期刊论文
[1]凋亡素抗肿瘤的研究进展[J]. 徐少杰,李兴吟,孙军,袁萍. 华中科技大学学报(医学版). 2020(01)
[2]TRPV4通道激活增加大鼠血肿瘤屏障通透性[J]. 刘静,陆威成,解辉,丁晓慧,周慧,苏秋香,丛敬,王忠华,谢菊华. 解剖科学进展. 2018(05)
[3]经颅聚焦超声联合微泡开放血脑屏障参数的研究进展[J]. 张留影,陈茉弦,敖丽娟. 实用医学杂志. 2018(17)
[4]经颅低频聚焦超声联合微泡在开放血脑屏障中的研究进展[J]. 张留影,徐璇,陈茉弦,敖丽娟. 昆明医科大学学报. 2018(07)
[5]联合应用缓激肽与罂粟碱开放血肿瘤屏障作用[J]. 徐畅,刘坤. 中国公共卫生. 2018(08)
[6]内皮-单核细胞激活多肽-Ⅱ上调LINC00263增强血肿瘤屏障通透性[J]. 许鑫,刘啸白,薛一雪,马珺,刘丽波. 解剖科学进展. 2018(01)
[7]caveolin-1对低频超声辐照选择性开放血肿瘤屏障中occludin表达及分布的影响[J]. 宋阳,郑晓娇,薛一雪. 解剖科学进展. 2017(02)
[8]低频超声联合微泡输送药物治疗脑胶质瘤的研究进展[J]. 皮兆柯,李芳芳,李粤,黄纬键,陈依玲,沈圆圆,陈思平,陈昕. 生物医学工程学进展. 2016(02)
[9]微泡超声造影剂在高强度聚焦超声治疗实体肿瘤中的作用[J]. 陈醇,周崑. 现代医药卫生. 2016(03)
[10]Beclin 1增强三阴性乳腺癌BT-549细胞对紫杉醇的敏感性[J]. 范旭龙,吴爱国,郑临海,焦庆丽,邵国利,王梦川,纪术峰. 实用医学杂志. 2014(18)
本文编号：3573803
【文章来源】：实用医学杂志. 2020,36(24)北大核心
【文章页数】：5 页
【部分图文】：
瘤龄14 d的VX2兔脑肿瘤
各处理组脑肿瘤区紫杉醇的浓度
中枢神经系统肿瘤80%都是转移性肿瘤，大多发现的时候已是晚期，手术切除的可能性很低，因此化疗显得尤其重要。然而，目前脑肿瘤的化疗效果并不令人满意。尽管一些广谱抗癌药如紫杉醇、阿霉素等在颅外肿瘤治疗中表现良好[3-4]，但是对脑肿瘤的化疗效果不明显，这可能和BTB阻碍大分子药物通过有关。为克服BTB对化疗药物通过的阻碍，国内外专家分别通过细胞旁途径和跨细胞途径进行了一系列的探索[5]。经颈动脉灌注高渗溶液和作用于血管的缓激肽增加BTB的通透性，但是持续时间短，而不断重复给药，又会引起颅内压的增高，甚至破坏脑脊液内环境的稳定[6-7]。有学者尝试通过影响紧密连接相关蛋白的表达提高紧密连接通透性[8-9]。超声波辐照组织细胞会产生一定的生物学效应，宋阳等[10-13]研究发现1 MHz,12 mw的低功率超声辐照小鼠肿瘤20 s，能抑制caveolin-1的表达，调高occludin的表达，跨内皮电阻增高，提示紧密连接的通透性增加，选择性开放BTB，可持续12 h之久。也有研究者用低频低强度聚焦超声（20 kHz～1 MHz）进行了类似研究[14-16]，发现低功率聚焦超声联合小剂量缓激肽可上调caveolea结构蛋白caveolin-1的表达水平，增加吞饮小泡的数量，使紧密连接相关蛋白claudin-5、occludin和ZO-1的表达显著减少，增加BTB的通透性。超声对BTB的影响具有良好的应用前景，但是无论是低功率超声或是低功率聚焦超声都需要专门制备相应的设备，不利于推广应用。因此，本课题在前期研究诊断超声波能够促进血脑屏障通透性增加的基础上，进行了诊断超声波激发微泡超声造影剂对BTB通透性影响的研究。尝试在不引起广泛血脑屏障开放的前提下，选择性地提高大分子药物紫杉醇跨BTB转运水平，以提高脑肿瘤中紫杉醇的浓度。结果发现经超声激发微泡作用肿瘤组织组，紫杉醇的浓度达到（3.86±0.21）μg/g，较对照组差异具有统计学意义。这可能与以下增强超声生物效应的措施有关：（1）超声辐照时间长，达到10 min，超声与微泡协同的生物效应与超声辐照时间成正相关。（2）采用间断触发（⊿t=400 ms）的方式辐照肿瘤组织，靶区微泡浓度持续聚集，形成微泡局部高浓度。在一定浓度范围内，微泡浓度与生物效应成正相关。（3）采用持续静脉输注微泡的方式，与传统团注超声造影剂比较，肝脾等脏器潴留的微泡数量明显减少，有利于血池中持续存在一定浓度的微泡，有利于超声激发微泡持续作用BTB，从而促使BTB的通透性进一步加大。第四，超声能量较高，MI 1.9，诊断目的的超声造影MI设置为0.15左右。随着超声能量的增加，生物效应更明显[17]。但是所有这些增强超声生物效应的措施可能会出现安全性问题，尽管在后续治疗中没有发现肿瘤兔出现即刻的神经症状，但是否有辐照区域周围的脑组织水肿，甚至少量的出血，有待进行更深入的安全性研究。图4 各组经治疗后靶区肿瘤细胞凋亡指数（AI)
【参考文献】：
期刊论文
[1]凋亡素抗肿瘤的研究进展[J]. 徐少杰,李兴吟,孙军,袁萍. 华中科技大学学报(医学版). 2020(01)
[2]TRPV4通道激活增加大鼠血肿瘤屏障通透性[J]. 刘静,陆威成,解辉,丁晓慧,周慧,苏秋香,丛敬,王忠华,谢菊华. 解剖科学进展. 2018(05)
[3]经颅聚焦超声联合微泡开放血脑屏障参数的研究进展[J]. 张留影,陈茉弦,敖丽娟. 实用医学杂志. 2018(17)
[4]经颅低频聚焦超声联合微泡在开放血脑屏障中的研究进展[J]. 张留影,徐璇,陈茉弦,敖丽娟. 昆明医科大学学报. 2018(07)
[5]联合应用缓激肽与罂粟碱开放血肿瘤屏障作用[J]. 徐畅,刘坤. 中国公共卫生. 2018(08)
[6]内皮-单核细胞激活多肽-Ⅱ上调LINC00263增强血肿瘤屏障通透性[J]. 许鑫,刘啸白,薛一雪,马珺,刘丽波. 解剖科学进展. 2018(01)
[7]caveolin-1对低频超声辐照选择性开放血肿瘤屏障中occludin表达及分布的影响[J]. 宋阳,郑晓娇,薛一雪. 解剖科学进展. 2017(02)
[8]低频超声联合微泡输送药物治疗脑胶质瘤的研究进展[J]. 皮兆柯,李芳芳,李粤,黄纬键,陈依玲,沈圆圆,陈思平,陈昕. 生物医学工程学进展. 2016(02)
[9]微泡超声造影剂在高强度聚焦超声治疗实体肿瘤中的作用[J]. 陈醇,周崑. 现代医药卫生. 2016(03)
[10]Beclin 1增强三阴性乳腺癌BT-549细胞对紫杉醇的敏感性[J]. 范旭龙,吴爱国,郑临海,焦庆丽,邵国利,王梦川,纪术峰. 实用医学杂志. 2014(18)
本文编号：3573803
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