氟锰酸钾纳米晶作为磁共振造影剂的肿瘤靶向成像与治疗研究

发布时间：2017-07-20 17:28

  本文关键词：氟锰酸钾纳米晶作为磁共振造影剂的肿瘤靶向成像与治疗研究

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【摘要】：在过去几十年中,纳米医学的飞速发展大大丰富了诊断与治疗技术。作为一个典型实例,磁性纳米粒子逐渐发展成为新一类的MRI诊断试剂,其中部分正走向临床试验阶段。顺磁的锰类造影剂由于其明显的优势如低毒、弛豫效率高等,已经逐渐成为磁共振造影剂研究的热点,但其距离临床还有一定的距离。本硕士论文主要研究将钙钛矿结构的KMnF3纳米晶发展为高效低毒的MRI造影剂,应用于肿瘤的诊断和载药治疗。研究内容包括三部分:1)靶向肿瘤血管整合素的纳米探针研究,首先通过EDC耦合反应将RGD肽结合于KMnF3纳米晶,该纳米造影剂在动物体内展示出良好的生物相容性,能特异性的识别整合素,从而可以靶向至肿瘤部位,显著提高肿瘤MR成像对比度,在比商业造影剂的剂量低两个数量级的注射量下,仍然可以显著提高肿瘤显影效果。2)探索葡聚糖包覆的KMnF3纳米晶作为新的肝癌T1核磁造影剂。在细胞增殖、氧化应激、细胞膜完整性等细胞纳米毒性测试中,该葡聚糖修饰的KMnF3纳米晶表现出较高的生物相容性,将其应用于原发性和结肠癌转移性肝癌模型中,肿瘤病灶最小辨别尺寸可达到0.4mm。3)纳米晶的诊疗一体化研究,将抗癌药物紫杉醇耦合于KMnF3纳米晶表面,纳米晶对紫杉醇负载率高达(0.7 mg/mg锰离子),显著提高了紫杉醇的溶解度,在弱酸环境下释放药物为90%左右。乳腺癌模型MR成像中,相对于注射前,肿瘤信噪比增加了170%,对肿瘤生长有一定的抑制。总之,本论文围绕KMnF3纳米造影剂开展了一系列工作,通过偶联技术将靶向基团或抗癌药物结合其表面,合成出三种生物相容性纳米造影剂,对其进行表征及建立肿瘤动物模型实验,初步研究了多功能纳米载体在药物传输和磁共振成像诊断中的应用,及其在生物活体药代动力学,探讨肿瘤靶向诊断方法的可行性及成像的特点。研究结果表明KMnF3纳米晶生物相容性良好,弛豫效率高,表面易修饰,具有临床诊断和治疗的潜在价值。
【关键词】：氟锰酸钾纳米晶 磁共振成像 造影剂 生物相容性 肿瘤 药物输运
【学位授予单位】：南昌大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R445.2;TB383.1;R730
【目录】：

• 摘要3-4
• Abstract4-9
• 第1章 发展新一代锰纳米系统MRI造影剂9-17
• 1.1 肿瘤的MRI诊断9-10
• 1.2 MRI造影剂10-11
• 1.3 锰造影剂的优势11-13
• 1.3.1 弛豫率11-12
• 1.3.2 生物相容性12-13
• 1.4 锰造影剂的主要种类13-16
• 1.4.1 小分子锰螯合物13-14
• 1.4.2 氧化锰14-15
• 1.4.3 Mn掺杂氧化物15-16
• 1.4.4 非氧化物Mn类16
• 1.5 总结与展望16-17
• 第2章 肿瘤可视化高灵敏磁共振成像造影剂17-25
• 2.1 引言17-18
• 2.2 材料与方法18-20
• 2.2.125nm羧基端PEG-KMnF_3合成18
• 2.2.2 c(RGDyK)肽偶联KMnF_3纳米颗粒合成18
• 2.2.3 弛豫效率测试18-19
• 2.2.4 细胞毒性测试19
• 2.2.5 乳腺癌老鼠体内MRI测试19
• 2.2.6 免疫化学染色与肿瘤电子显微镜切片19-20
• 2.3 结果与讨论20-24
• 2.4 结论24
• 2.5 附录24-25
• 第3章 发展生物相容性T1显影增强纳米晶用于原发和转移性肝癌MR成像25-36
• 3.1 引言25-26
• 3.2 实验步骤26-28
• 3.2.1 葡聚糖修饰KMnF_3纳米晶，制备与表征26
• 3.2.2 MTT法和台盼蓝染色26
• 3.2.3 氧化应激测试26-27
• 3.2.4 器官分布和血液分析27
• 3.2.5 全血分析27
• 3.2.6 组织病理学27
• 3.2.7 原发性肝癌模型27-28
• 3.2.8 结直肠癌肝转移模型28
• 3.2.9 体内MRI和病理切片28
• 3.3 结果与讨论28-34
• 3.4 总结34
• 3.5 附录34-36
• 第4章 紫杉醇包覆KMnF_3纳米粒子用于体内癌症诊疗36-46
• 4.1 引言36
• 4.2 实验部分36-39
• 4.2.1 试剂与器材36-37
• 4.2.2 合成PEG偶联KMnF_3纳米粒子37
• 4.2.3 纳米粒子紫杉醇（PTX）负载和负载量计算37
• 4.2.4 体外释放测试37
• 4.2.5 纳米粒子对肾细胞和肿瘤细胞的毒性评估37-38
• 4.2.6 卵巢癌小鼠模型38
• 4.2.7 体内MR成像38-39
• 4.2.8 肿瘤切片的透射电子显微镜图39
• 4.2.9 紫杉醇偶联纳米粒子的抗肿瘤效果39
• 4.3 结果与讨论39-45
• 4.3.1 紫杉醇偶联KMnF_3纳米粒子的表征39-40
• 4.3.2 体外药物负载与释放40-41
• 4.3.3 体外毒性41-43
• 4.3.4 卵巢癌体内MR成像43-44
• 4.3.5 体内抗肿瘤活性44-45
• 4.4 总结45-46
• 致谢46-47
• 参考文献47-57
• 附录57-58
• 攻读学位期间的研究成果58

【共引文献】

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本文编号：569219