生长抑素受体拮抗剂N-甲基-N-丙基哌嗪芴乙胺衍生物的制备

发布时间：2017-09-20 11:39

  本文关键词：生长抑素受体拮抗剂N-甲基-N-丙基哌嗪芴乙胺衍生物的制备

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【摘要】：目的：非肽类生长抑素受体(Somatostatin Receptors, SSTR)拮抗剂N-甲基-N-丙基哌嗪芴乙胺衍生物对SSTR阳性表达的肿瘤具有高亲和性和高选择性,至今尚未见到有关对其进行放射性标记的研究。本文根据其化学结构特点,选取适合进行正电子放射性核素标记的N-甲基-N-丙基哌嗪芴乙胺衍生物进行合成,为将来进一步合成正电子放射性核素标记的靶向SSTR阳性肿瘤的分子探针奠定基础。方法：合成方法主要分两大模块：第一模块是芴乙酰胺的合成,另一模块是哌嗪衍生物的合成,两大模块进行偶联反应得到产物N-甲基-N-丙基哌嗪芴乙胺衍生物。针对合成产物共设计了三种不同的合成方法,分别是“先偶联后甲基化法”、“还原胺甲基化偶联法”、“先甲基化后偶联法”。“先偶联后甲基化法”是上述两个模块先进行偶联反应,偶联产物连接单甲基基团而得到目标产物；“还原胺甲基化偶联法”是先将模块一经过还原所得的化合物4(2-(9-氢-芴-9-基)乙基-1-胺)进行单甲基化反应,再与模块二哌嗪衍生物进行偶联而得到目标产物；“先甲基化后偶联法”是先从模块一原料芴乙酸合成酰胺反应中先连上单甲基基团,经过还原反应得到化合物12(2-(9-氢-芴-9-基)N-甲基乙基-1-胺),再与模块二哌嗪衍生物进行偶联而得到目标产物。结果：前体3-((2-(9-氢-芴-9-基)乙基)(甲基)氨基-1-(4-(4-硝基苯基)环己基)丙基-1-酮的合成：方案一虽然成功合成了N-甲基-N-丙基哌嗪芴乙胺衍生物前体,但因偶联副产物的生成,导致了目标产物的产率较低,且目标产物与副产物较难进行分离,后期标记有较大困难。方案二在实际操作中化合物4(2-(9-氢-芴-9-基)乙基-1-胺)不能成功连接上单甲基基团,而无法进行下一步反应,方案二不可行。方案三成功合成前体药物,该方法步骤简单,易于实现,它既确保了单甲基基团结构的连接,又提高了产率及合成效率,是最佳合成方案。标准品3-((2-(9-氢-芴-9-基)乙基)(甲基)氨基-1-(4-(4-氟基苯基)环己基)丙基-1-酮的合成：依据方案三的合成路线共四步反应,目前已完成至第三反应步骤。结论：已成功合成前体3-((2-(9-氢-芴-9-基)乙基)(甲基)氨基-1-(4-(4-硝基苯基)环己基)丙基-1-酮；标准品3-((2-(9-氢-芴-9-基)乙基)(甲基)氨基-1-(4-(4-氟基苯基)环己基)丙基-1-酮的合成已完成至第三步骤反应,为下一步正电子放射性核素标记的靶向SSTR阳性肿瘤的分子探针奠定基础。
【关键词】：生长抑素受体 拮抗剂 衍生物 甲基化 偶联反应
【学位授予单位】：广州中医药大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R730.44
【目录】：

• 摘要3-4
• ABSTRACT4-7
• 引言7-9
• 第一章 文献研究9-16
• 1.1 生长抑素9-10
• 1.2 生长抑素受体与肿瘤10-11
• 1.3 肽类与非肽类生长抑素类似物的进展11-12
• 1.4 放射性核素标记生长抑素受体示踪剂12-14
• 1.5 讨论与展望14-16
• 第二章 实验研究16-44
• 2.1 前言16
• 2.2 实验试剂、材料与仪器16-18
• 2.2.1 实验试剂16-17
• 2.2.2 实验材料17
• 2.2.3 实验仪器17-18
• 2.3 实验合成步骤及结果18-37
• 2.3.1 第一种合成思路—“先偶联后甲基化法”18-29
• 2.3.2 第二种合成思路—“还原胺甲基化偶联法”29-33
• 2.3.3 第三种合成思路—“先甲基化后偶联法”33-37
• 2.4 实验小结37-38
• 2.4.1 前体的合成37
• 2.4.2 标准品的合成37-38
• 2.5 实验讨论与展望38-44
• 2.5.1 药物化学合成实验的讨论38-43
• 2.5.2 存在的问题及展望43-44
• 结语44-45
• 参考文献45-50
• 附录50-67
• 附录1:英文缩略语50-52
• 附录2:硕士期间研究的其它实验52-55
• 附录3:综述55-67
• 参考文献63-67
• 在校期间发表论文情况67-68
• 致谢68

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前4条

1 陈晓,花文廷;酰胺还原反应研究进展[J];化学通报;2001年12期

2 靳淑云;俞迪虎;李勇;;混合酸酐法合成N-苄基-2-溴-3-甲氧基丙酰胺的杂质研究[J];化学世界;2013年01期

3 魏路线,王海棠,鲁先国;季铵盐型手性胶束的制备[J];武汉化工学院学报;1998年03期

4 舒婷;李光兴;;碳酸二甲酯作甲基化试剂的研究进展[J];化工中间体;2008年01期

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本文编号：887833