Lynch综合征相关性子宫内膜癌中hMLH1、hMSH2、hMSH6及hPMS2的表达及意义

发布时间：2017-11-02 00:01

本文关键词：Lynch综合征相关性子宫内膜癌中hMLH1、hMSH2、hMSH6及hPMS2的表达及意义

【摘要】：[目的]检测错配修复(mismatch repair, MMR)蛋白1iMLH1、hMSH2、hMSH6及hPMS2在子宫内膜癌(endometrial carcinoma, EC)组织中的表达,探讨DNA错配修复(MMR)基因在子宫内膜癌发生、发展中的作用,为早期发现恶性潜能较高的高危人群及预后评价提供更有效的客观指标。分析Lynch综合征(LS)相关EC的临床病理学特征及预后等情况,并探讨利用免疫组织化学方法检测MMR蛋白表达情况在早期筛查LS相关EC患者及其家系中的作用,以便尽早发现LS患者,并对其及家族其他成员进行早期干预,从而降低LS相关性肿瘤的发病率和病死率。[方法]回顾性分析176例子宫内膜癌患者发病年龄、临床病理学特征、治疗方法及预后的关系；采用免疫组织化学SP法分别检测其中135例子宫内膜癌组织(即内膜癌组,包括散发性EC 87例,LS相关EC 18例,非特异肿瘤聚集性EC 30例)中hMLH1、hMSH2、hMSH6及hPMS2的表达情况,选取15例子宫内膜非典型增生组织(即增生组,包括单纯性非典型增生、复杂性非典型增生)、20例正常周期子宫内膜组织(即正常组,因子宫肌瘤切除子宫标本之子宫内膜)作为对照组,分析这4项指标在内膜癌组及其对照组中的表达规律及各指标之间的联系；并分析18例LS相关EC患者、30例非特异肿瘤聚集性EC患者及87例散发性EC患者的临床病理学特征、预后的异同及以上4项MMR蛋白表达情况。随访以上135例子宫内膜癌患者家族史及总体预后情况,重点调研符合Amsterdam Criteria Ⅱ(AC Ⅱ)诊断标准的18例LS相关EC患者。复习并探讨LS相关EC的发生与发病风险、临床病理学特征、分子生物学特点及检测方法、筛查标准等。实验结果用SPSS 17.0统计软件进行数据处理,采用x2检验、Fisherman精确概率检验等方法进行统计学分析,P0.05表示差异有统计学意义。[结果]1.176例子宫内膜癌组织标本中按病理学分级,G1级93例,占52.84%,G2-G3级83例,占47.16%。按病理类型分,子宫内膜样腺癌共162例,占92.05%,浆液性乳头状腺癌共10例,占5.68%,透明细胞癌共4例,占2.27%。176例标本中无子宫肌层浸润者18例,占10.23%,子宫肌层浸润1/2者116例,占65.91%,子宫肌层浸润1/2的患者共42例,占23.86%。淋巴结转移者32例,占18.18%,无淋巴结转移144例,占81.82%。随访135例患者,存活110例,占81.48%,死亡25例,占18.52%。2.根据1998年国际HNPCC协作组提出的HNPCC修订诊断标准将176例EC患者分为：甲组,散发性子宫内膜癌患者128例,家族中无恶性肿瘤；乙组,非特异肿瘤聚集性子宫内膜癌患者30例,在1～2代亲属中有2-3个家庭成员患有不同类型的恶性肿瘤,但不符合HNPCC修订诊断标准；丙组,LS相关性子宫内膜癌患者18例,符合HNPCC修订诊断标准。3.随访结果截止2014年6月30日共随访到135例,共存活124例,占91.85%,其中存活≥5年者110例,占81.48%；死亡25例,占18.52%,其中因肿瘤死亡者21例,占84%,其他原因(包括心功能衰竭、肝肾功能衰竭、脑出血等)死亡者4例,占16%(4/25)。甲组死亡17例,存活率为86.72%；乙组死亡6例,存活率为80%；丙组死亡2例,存活率为88.89%,3组患者总体预后差异无统计学意义(x2=0.635,P=0.804)。甲组7例、乙组4倒、丙组5例伴发其他部位肿瘤,3组间伴发其他部位肿瘤的差异有统计学意义(x2=8.951,P=0.007),且丙组与甲组间差异有统计学意义(P0.05),而丙组与乙组间差异无统计学意义(P0.05)。4. hMLH1、hMSH2、hMSH6及hPMS2的表达情况4.1增生组、内膜癌组及正常组中hMLH1、hMSH2、hMSH6及hPMS2至少有一项表达缺失的机率分别为26.67%(4/15)、34.81%(47/135)、0,增生组与内膜癌组比较无显著差异(x2=2.245,P=0.486),但二者均明显高于正常组,P0.05。4.2 hMLH1、hMSH2、hMSH6及hPMS2在不同年龄组子宫内膜癌中的表达差异内膜癌组中≤45岁、45-60岁及≥60岁者MMR蛋白至少有一项缺失率分别为54.17%、34.07%、15%,≤45岁与≥60岁患者MMR蛋白表达缺失情况存在差异性,P0.05。4.3 hMLH1、hMSH2、hMSH6及hPMS2表达与临床病理指标的关系135例子宫内膜癌中hMLH1、hPMS2、hMSH2及hMSH6的表达在G1为18.28%、13.98%、16.13%、17.20%,在G2-G3为16.87%、12.05%、10.84%、15.66%,两组间MMR蛋白表达无差异性(x2=0.917,P=0.947),以上数据说明MMR表达与患者的病理分级无关。4.4 hMLH1、hMSH2、hMSH6及hPMS2在甲、乙、丙3组中的表达情况甲组87例散发性子宫内膜癌患者至少一项MMR蛋白缺失率22.99%(20/87),乙组30例非特异肿瘤聚集性子宫内膜癌患者至少一项MMR蛋白缺失率36.67%(11/30),丙组18例Lynch综合征相关性子宫内膜癌患者至少一项MMR蛋白缺失率88.89%(16/18)。MMR蛋白缺失率丙组明显高于甲组,差异有统计学意义(x2=9.479,P=0.002),3组患者的MMR蛋白缺失率存在差异(x2=10.221 P=0.006),而丙组与乙组之间MMR蛋白表达无差异(x2=3.301,P=0.058)。4.5 EC患者hMLH1、hMSH2、hMSH6及hPMS2分别表达情况135例EC患者总体hMLH1、hMSH2、hMSH6及hPMS2的表达缺失率分别为20.74%、16.3%、11.11%、14.07%；在LS相关EC患者中表达缺失率分别为61.11%、38.89%、44.45%、55.56%,明显高于散发性EC患者的12.64%、11.49%、4.6%、4.6%,其差异有统计学意义(x2=9.479 P=0.002),且均以hMLH1突变显著,其次是hMSH2, LS相关EC患者中hMSH6突变率高于hMSH2。[结论]1.MMR基因蛋白在正常组、增生组与内膜癌组表达逐渐递减,且增生组与内膜癌组4项MMR基因蛋白表达缺失率差异不明显,但两者明显高于正常组,提示MMR基因在子宫内膜癌早期即子宫内膜非典型增生期就可能发生突变。多项MMR基因蛋白联合检测,可以作为判断子宫内膜增生性病变有无非典型增生、尽早发现恶性潜能较高的高危人群及子宫内膜癌患者的辅助指标。2.EC者中MMR基因突变以hMLH1为首,其次是hMSH2;在LS相关EC患者中hMSH6突变率高于hMSH2。年轻EC患者MMR基因蛋白表达缺失率为54.17%,高于老年患者的15%。MMR基因蛋白表达与EC患者临床病理分期分级无相关性。3.LS相关EC具有较散发性EC平均发病年龄早,易合并其他部位原发肿瘤,组织学类型以子宫内膜样腺癌为主,分化程度高、预后较好等特点；如年轻EC患者同时或异时合并其他部位肿瘤,或其家族中有恶性肿瘤患者,应检测MMR基因蛋白表达情况,警惕此类年轻EC患者为Lynch综合征的可能,并做好其家系调研工作。4.利用免疫组织化学法联合检测多项MMR蛋白缺失情况,再结合患者临床资料,对早期发现Lynch综合征患者及其家族行之有效。
【关键词】：子宫内膜癌 Lynch综合征 错配修复基因 免疫组织化学 微卫星不稳定性
【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R737.33
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