上皮性卵巢癌差异表达基因的生物信息学分析

发布时间：2017-11-26 16:26

  本文关键词：上皮性卵巢癌差异表达基因的生物信息学分析

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【摘要】：卵巢癌是女性生殖系统常见的恶性肿瘤之一,其发病率为2.4%-5.6%,在女性生殖系统恶性肿瘤发病率中排名第二,但其死亡率却位居妇科肿瘤之首,其中85-90%为上皮性卵巢癌。上皮性卵巢癌发生分子机制不清楚,有着极高的恶性程度和极低的生存率。因此,研究卵巢癌的发生发展分子机制,对于卵巢癌的预防、早期诊断和治疗具有重要的临床意义,而生物信息学的发展和应用为疾病的研究提供了新的方法。[目的]应用上皮性卵巢癌表达谱芯片的生物信息学分析,筛选与上皮性卵巢癌发生、发展相关的差异表达基因,并对与该疾病相关的差异表达基因进行功能注释、通路分析及蛋白互作网络的分析,同时联合生物信息和文献挖掘等方法筛选出调节差异表达基因的miRNA,并对它们之间相互作用关系进行分析,为更好地理解上皮性卵巢癌发生、发展的分子机制提供重要的信息,为进一步研究上皮性卵巢癌的发生、发展提供新的方向。[方法]从GEO数据库筛选上皮性卵巢癌的表达谱芯片数据作为研究对象,运用R语言及Bioconductor软件包对数据进行预处理,利用经验贝叶斯方法检验筛选上皮性卵巢癌差异表达基因；应用DAVID在线分析数据库进行差异表达基因的GO功能注释、KEGG通路分析；应用STRING数据库构建差异表达基因编码蛋白互作网络图(PPI),并应用Cytosacpe软件计算蛋白互作网络及各节点的拓扑特性,利用MCODE插件对整个网络中互作关系密切的网络模块进行分析,得到的每一个模块用BiNGO插件进行生物学过程挖掘,筛选出在网络的稳定性起重要作用的连接度高的节点基因；应用WebGestalt在线分析平台获取差异表达基因对应的miRNA,并使用Cytosacpe软件构建PPI-miRNA互作网络图,计算网络及各节点的拓扑特性,筛选出在网络的稳定性起重要作用的连接度高的节点miRNA。[结果]本研究采用R语言及Bioconductor软件包分析上皮性卵巢癌表达谱数据,发现差异表达基因数4748个(FDR＜0.05,|logFC|1),其中表达上调的基因数有654个,表达下调的基因数有4094个。GO功能注释发现上调的差异表达基因参与的生物学过程主要集中在细胞周期、细胞周期过程、细胞周期M期、细胞有丝分裂、细胞内的信号级联、细胞黏附和细胞增殖调控等过程；参与的细胞组分主要有细胞内非膜性细胞器、细胞膜部分、细胞骨架、染色体和细胞外基质等；参与的分子功能主要有微管运动活动、细胞外基质结构成分、蛋白激酶调节活性等。同时对上调的差异表达基因进行KEGG通路分析发现,这些差异表达基因主要集中参与细胞周期、细胞基质受体相互作用、p53信号通路、局部黏附、卵母细胞减数分裂和肿瘤信号通路等通路。下调的差异表达基因参与的生物学过程主要集中在蛋白质定位、蛋白质转录、蛋白质分解、细胞内信号级联、蛋白水解作用、程序性细胞凋亡的调节和细胞大分子代谢等过程；参与的细胞组分主要有细胞内非膜性细胞器、细胞骨架、线粒体和不可溶碎片等；参与的分子功能主要有翻译因子活性、核酸结合、磷脂结合、苏氨酸型酶活性等。KEGG通路分析发现,这些下调差异表达基因主要参与鞘脂类代谢、胞吞作用、局部黏附、Fcy受体介导的吞噬作用等通路。通过STRING数据库分析差异表达基因编码的蛋白质之间的相互作用,构建相关蛋白互作网络图,上调差异表达基因编码蛋白构建的网络中发现9个关键基因,分别是CDK1、AURKA. CCNB1、CCNB2、BUB1、BUB1B、BIRC5、KIF11和CENPE,使用MCODE进行模块分析,得到子模块2个(nodes15),利用BiNGO进行生物过程分析,显示它们参与的生物学过程集中在细胞有丝分裂、细胞M期、细胞核分裂和细胞周期调节等过程;下调相关的PPI网络中,差异表达基因中倍数大的、蛋白互作网络中度值高的基因包括ITLN1、 BNC1、 LHX2、ADH1B、UBC、ITGA、FYC、RPS6、RPLs等,使用MCODE进行模块分析,得到子模块3个(nodes30),分别使用BiNGO进行分析,显示它们参与的生物学过程集中在基因的表达、翻译、LSU-rRNA成熟、细胞大分子代谢过程、RNA加工、核RNA的剪接、RNA剪接、mRNA加工、蛋白质修饰和蛋白质泛素化等生物过程。使用WebGestalt在线分析平台预测差异表达基因对应的靶miRNA,并构建miRNA-蛋白互作网络。筛选出上调差异表达基因对应的17个关键靶miRNA,分别为miR-524、miR-124a、miR-506、miR-23a、miR-23b、miR-15a、miR-15b. miR-16、miR-195、miR-497、miR-424、miR-9、miR-27a、miR-27b、miR-29a、 miR-29b、miR-29c。下调差异表达基因靶miRNA与蛋白质互作网络中共筛选出23个关键靶miRNA,分别为miR-19a、miR-19b、miR-200b、miR-200c、miR-429、 miR-23a、miR-23b、miR-15a、miR-15b、miR-16、miR-195、miR-497、miR-424、 miR-9、miR-130a、miR-130b、miR-301、miR-181a、miR-181b、miR-181c、miR-181d、 miR-493、miR-183。对上、下调差异表达基因靶miRNA进行整合分析,发现共同编码的miRNA 有 miR-23a、miR-23b、miR-15a、miR-15b、miR-16、miR-195、 miR-497、miR-424、miR-9。[结论](1)成功筛选出上皮性卵巢癌中的差异表达基因,并对其进行GO分析与通路分析,为上皮性卵巢癌的生物学过程的研究提供了理论基础。(2)成功构建上皮性卵巢癌差异表达基因的蛋白质相互作用网络,筛选出差异表达基因编码蛋白的整个网络中的多个关键基因,它们以分子群的形式参与了上皮性卵巢癌发生过程,有利于进一步研究差异表达基因的相互作用关系。(3)筛选出上皮性卵巢癌差异表达基因共同编码的miRNA有miR-23a、 miR-23a、miR-15a、miR-15b、miR-16、miR-195、miR-497、miR-424、miR-9,它们大部分参与细胞增殖、分化、凋亡和化疗耐药,有利于进一步对上游调控机制进行研究。
【学位授予单位】：昆明医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R737.31

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本文编号：1230428